17 de octubre de 2005
Descubrimiento ofrece nuevas pistas sobre las causas del s韓drome de Rett
Unos investigadores que estudian el trastorno neurológico
infantil llamado síndrome de Rett han descubierto una nueva
pista sobre la forma en la que el trastorno puede causar una gama de
síntomas devastadores. Encontraron que MeCP2, la proteína
que está alterada en los pacientes con el síndrome,
desempeña una función crítica en el corte y
reordenamiento de las moléculas de ARN mensajero que llevan el
código genético para la construcción de otras
proteínas que son importantes para la función del
cerebro.
Esta función de MeCP2 recientemente descubierta ofrece un
indicio adicional sobre la razón por la que la proteína
es tan crítica para el desarrollo. El descubrimiento está
ayudando a completar el cuadro de actividades de MeCP2, entre las que
también se encuentran el funcionar como un regulador para
reprimir la actividad de genes dianas en el cerebro.
“Una vez que descubramos los cambios moleculares primarios que subyacen al trastorno, podremos comenzar a explorar dianas farmacol骻icas para modular esos cambios, para aliviar los s韓tomas de la enfermedad”.
Huda Y. Zoghbi
Los investigadores dijeron que sus descubrimientos ofrecen una
vía prometedora para comprender los síntomas amplios y
variables del síndrome de Rett, que incluyen el retraso del
habla y del crecimiento, problemas de respiración, convulsiones,
disfunción motora, estereotipia de las manos y discapacidad
social. Además, el descubrimiento podría proporcionar una
comprensión de una gama más amplia de trastornos, entre
los que se encuentran el retraso mental y el autismo, que
también podrían estar relacionados con la MeCP2 anormal.
El síndrome de Rett es un trastorno relacionado con el cromosoma
X, afecta a aproximadamente 1 de 10.000 mujeres y es la causa principal
de retraso mental en niñas.
Los investigadores, conducidos por la investigadora del Instituto
Médico Howard Hughes Huda Y. Zoghbi, publicaron sus resultados
en la edición avanzada en Internet de Proceedings of the
National Academy of Sciences, publicada la semana del 17 de octubre
de 2005. Zoghbi y sus colegas están en la Facultad de Medicina
Baylor.
En 1999, el grupo de investigación de Zoghbi encontró
que MeCP2, por sus siglas en inglés que significan
proteína 2 de unión a
metil-CpG, es el gen causante del síndrome
de Rett. El equipo de Zoghbi creó posteriormente un modelo en
ratón del síndrome de Rett, en el cual un gen aberrante
MeCP2 produce muchos de los síntomas observados en seres
humanos con el trastorno.
Según indica Zoghbi, se sabía que MeCP2 reprime la
transcripción de genes dianas al unirse a ellos y evitar que
transcriban su información en ARNm. Sin embargo, se
habían identificado pocos genes dianas de MeCP2, dijo.
“Decidimos adoptar una nueva metodología para aprender
más sobre lo que realmente hace la proteína involucrada
en este trastorno tan complejo”, dijo Zoghbi. “Nuestra
hipótesis era que MeCP2 podía cumplir funciones
adicionales además de ser un represor”.
Por lo tanto, los investigadores utilizaron una técnica
llamada coinmunoprecipitación para identificar proteínas
en la célula que interactúan con MeCP2. Para asegurarse
de que cualquier proteína que encontraran era socia universal de
MeCP2, realizaron sus experimentos en distintos tipos de células
cultivadas, incluyendo células neuronales, y utilizaron
diferentes tipos de “marcas” para la proteína
MeCP2.
“Sin importar la forma en la que hacíamos esta
identificación, una proteína llamada YB-1 siempre se
asociaba a MeCP2”, dijo Zoghbi. Dado que se sabe que YB-1, o
proteína 1 de unión a la caja Y, está involucrada
en la maduración por corte y empalme del ARN, los investigadores
pasaron a explorar si MeCP2 regulaba la maduración por corte y
empalme.
La maduración por corte y empalme del ARN ocurre cuando el
ARN copiado del ADN de un gen se corta y se reordena. Un proceso
llamado maduración por corte y empalme alternativa es
crítico para la habilidad de la célula de generar un
surtido de proteínas a partir de los mismos genes al cortar
juntar distintas porciones de ADN, y es especialmente importante en el
desarrollo del cerebro.
Los experimentos de los investigadores revelaron que MeCP2 afecta la
maduración por corte y empalme del ARN a través de su
interacción con YB-1. También encontraron que la MeCP2
mutante interactúa menos eficientemente con YB-1 que la MeCP2
normal. En particular, los investigadores encontraron que MeCP2
afectaba la maduración por corte y empalme del ARN de un
receptor neuronal importante, llamado NR1.
“El descubrimiento de NR1 es importante, porque este receptor
parece estar modulado por la actividad y sabemos que el nivel de MeCP2
aumenta en las neuronas a lo largo de la niñez -lo que supone
una relación con la actividad neuronal-”, dijo Zoghbi.
Dijo que, por lo tanto, el inicio gradual de los síntomas del
síndrome de Rett en niños, que comienzan a desarrollarse
de forma normal cuando son bebés, se podría explicar por
la patología progresiva que es causada por anormalidades en
proteínas tales como la NR1.
Utilizando el modelo en ratón del síndrome de Rett,
los investigadores luego buscaron alteraciones en la maduración
por corte y empalme de genes que estaban activos en la corteza
cerebral. Para este experimento, utilizaron un microarreglo de miles de
tales genes proveídos por el coautor Jason Johnson de Merck. Los
investigadores encontraron que la maduración por corte y empalme
estaba alterada en un número significativo de genes de los
ratones mutantes con respecto a los ratones normales.
“Por lo tanto, ahora sabemos que en este modelo en
ratón del síndrome de Rett hay una gran alteración
en la maduración por corte y empalme del ARN cerebral”,
dijo Zoghbi. “El siguiente gran interrogante es exactamente la
forma en la que estas alteraciones en la maduración por corte y
empalme se relacionan con los cambios en la expresión
génica que podrían ocurrir en este síndrome. En
este trastorno, pensamos que la regulación de la
transcripción génica y la maduración por corte y
empalme quizás estén juntas e integradas funcionalmente a
través de MeCP2”.
Zoghbi dijo que el siguiente paso es comprender la forma en la que
la multiplicidad de anormalidades en la maduración por corte y
empalme del ARN causadas por el MECP2 mutante contribuyen a los
síntomas complejos y variables del síndrome de Rett.
“Lo que es importante es comenzar a relacionar los cambios
moleculares particulares con una característica clínica
particular”, dijo. “Una vez que descubramos los cambios
moleculares primarios que subyacen al trastorno, podremos comenzar a
explorar dianas farmacológicas para modular esos cambios, para
aliviar los síntomas de la enfermedad”.
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Jennifer Michalowski
