10 de octubre de 2003
Genes de moscas proveen un modelo para entender la propagación del cáncer
Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) han
desarrollado un método para usar la mosca de la fruta
Drosophila como modelo para comprender los genes que
hacen que el cáncer se propague. El examen genético ya
está resultando beneficioso para identificar combinaciones
nuevas de malfuncionamientos genéticos que contribuyen al
cáncer metastático.
La metástasis ocurre cuando las células de un tumor
primario se esparcen e invaden otro órgano. Es la
transformación más mortal que puede experimentar un
cáncer y, por lo tanto, los investigadores han estado buscando
genes específicos que impulsan la metástasis. Si pueden
identificar los programas genéticos metastáticos
característicos de distintos cánceres, podría ser
posible retrasar o detener las metástasis atacando a las
proteínas producidas por esos genes.
“Ahora sabemos que Ras –así como scrib y otras mutaciones de polaridad celular que estudiamos– es importante para la propagación tumoral”.
Tian Xu
El investigador del HHMI, Tian Xu y
el estudiante de doctorado Raymond Pagliarini, en la Facultad de
Medicina de la Universidad de Yale han utilizado su propio
método de estudio genético para revelar combinaciones
inesperadas de malfuncionamientos genéticos que se requieren
para que la metástasis se lleve a cabo. Xu y Pagliarini
comunican sus estudios en un artículo publicado en número
del 10 de octubre de 2003, de la revista Science.
“Drosophila es un modelo excelente para el
estudio de la metástasis porque los genes de
Drosophila son notablemente similares a los de los seres
humanos y un setenta por ciento de los genes humanos que se sabe
están asociados a enfermedades están presentes en
Drosophila”, dijo Xu. “En segundo lugar, se
han desarrollado poderosas técnicas genéticas en
Drosophila. Esto es especialmente importante para
comprender la metástasis, porque los cánceres de estadios
tardíos acumulan tantas mutaciones, que hace difícil la
identificación de los responsables de la propagación
metastática”.
Pagliarini y Xu comenzaron sus estudios con una forma mutante de
Drosophila, en la cual un gen cancerígeno activado
llamado Ras produce tumores no metastáticos que se
observan fácilmente en el ojo embrionario en desarrollo.
Ras mutado también cumple un rol central en muchos
cánceres humanos. Los investigadores marcaron a estas
células tumorales con una proteína fluorescente verde,
que les permitió seguir la metástasis del tumor.
Cuando los investigadores generaron una amplia gama de mutaciones
genéticas adicionales en las moscas activadas con Ras,
descubrieron que un gen llamado scrib
parecía activar la propagación de las
células cancerígenas cuando estaba mutado. Pero los
investigadores también encontraron que las mutaciones en
scrib por sí solas no alcanzaban para producir tumores en
las moscas.
Para confirmar que lo que veían era una auténtica
metástasis y no simplemente un crecimiento excesivo de tumores
que habían invadido tejidos vecinos, los investigadores
realizaron experimentos adicionales. Sus estudios demostraron cambios
celulares característicos en las moscas mutantes que se
asemejaban a los cambios metastáticos que se observan en los
cánceres humanos. Específicamente, encontraron la
degradación de una estructura localizada afuera de tejidos u
órganos, llamada “membrana basal”, que encapsula
tejidos. Las células cancerígenas humanas destruyen la
membrana basal antes de propagarse a otros tejidos.
Los investigadores también detectaron en la moscas mutantes
Ras/scrib una reducción en el nivel de una
proteína llamada E-caderina que ayuda a que las células
se adhieran entre sí. La disminución en la función
de E-caderina también se observa en cánceres malignos
humanos. Al restaurar el nivel de E-caderina, los investigadores
encontraron que podían suprimir el comportamiento
metastático de tumores en las moscas mutantes.
“Tales resultados demuestran no sólo que el proceso que
observamos en la mosca es muy similar al cáncer maligno humano,
sino que también nuestro sistema proporciona la capacidad de
buscar factores que pueden bloquear la metástasis”, dijo
Xu.
“Todos estos resultados son importantes para comprender la
metástasis, dado que anteriormente los investigadores
habían buscado genes que sólo promovían la
metástasis”, dijo Xu. “Excluían a genes que
también contribuyen a la tumorogénesis, de los cuales
Ras es un buen ejemplo. Pero encontramos que el cambio
oncogénico, como por ejemplo el causado por Ras,
también contribuía a la metástasis directamente.
Por lo que los genes deben funcionar conjuntamente”.
“Este resultado tiene implicaciones importantes para explicar
el motivo por el cual los tumores de distintos orígenes pueden
tener potencial metastático muy distinto y
característico”, dijo Xu. “Ahora tiene sentido. La
respuesta parece ser que dependen del tipo de mutaciones que los
originan y su potencial metastático ya está dictado por
las mismas”.
Xu dijo que los resultados ofrecen una verdadera oportunidad para el
desarrollo de nuevos tratamientos antimetastáticos para el
cáncer. “Anteriormente se pensaba que el atacar a
Ras era lo único importante para evitar la
iniciación del tumor”, dijo Xu. “Pero ahora sabemos
que Ras -así como scrib y otras mutaciones de
polaridad celular que estudiamos- es importante para la
propagación tumoral. Por lo tanto, todos ellos podrían
ser blancos de ataque para drogas que bloqueen la
metástasis”.
Actualmente, Xu y sus colegas están realizando
búsquedas de mutaciones adicionales en su mosca modelo que no
sólo induzcan otras mutaciones, sino que también las
bloqueen. También están introduciendo en las moscas genes
humanos relacionados con cánceres para probar los efectos de los
mismos sobre la metástasis. Y, también utilizarán
su mosca modelo para buscar compuestos que bloqueen la
metástasis.
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