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Titán entre genes

Investigadores identifican nuevas mutaciones genéticas que causan problemas cardíacos

Summary

Defectos en el gen que codifica para la proteína más grande del cuerpo humano son responsables de más casos de la enfermedad que los causados por todas las otras mutaciones conocidas.

La cardiomiopatía dilatada, que es una causa común de insuficiencia cardíaca, se puede atribuir a defectos en un gen entre más de 40 genes diferentes. Un nuevo estudio revela que los defectos en el gen que codifica para la proteína más grande del cuerpo humano, la proteína muscular titina, son responsables de más casos de la enfermedad que los causados por todas las otras mutaciones conocidas.

En un estudio de aproximadamente 800 personas, los investigadores encontraron mutaciones únicas que truncan la titina en el 22% de las personas con miocardiopatía dilatada. Los investigadores han tenido dificultades para aprender exactamente cómo las mutaciones en titina llevan a la enfermedad debido al alto costo y a la dificultad técnica para secuenciar al gen, dado que es inusualmente grande.

No era que no estábamos conscientes de que la titina causaba la enfermedad –sí lo sabíamos–. El problema era que la tecnología no era lo suficientemente sólida como para permitir un análisis integral de ese gen en un gran grupo de pacientes.

Christine E. Seidman

En la miocardiopatía dilatada, el corazón estalla como un globo. Las paredes estiradas de los músculos no son capaces de contraerse con eficacia, por lo que la función del corazón de bombear sangre por todo el cuerpo comienza a fallar. El paciente retiene líquidos y le falta el aire, dado que está privado de oxígeno y nutrientes. Con el tiempo, la única alternativa es un trasplante de corazón.

La cardiomiopatía dilatada tiende a ser hereditaria, por lo que Christine Seidman, investigadora del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), en el Hospital Brigham and Women’s de Boston, y su equipo han buscado y encontrado varios genes asociados con la enfermedad. Pero aún así, “no están logrando mucho”, dice ella. Cada gen es un paso adelante, pero cada gen sólo representa un pequeño porcentaje de los casos de miocardiopatía dilatada. “Teníamos la sensación de que quizá nos estábamos perdiendo algo”, dice Seidman. “Dimos un paso atrás hace unos años para preguntarnos: ‘¿Qué nos falta?’”

Seidman y sus colegas se dieron cuenta de que, a lo largo de los años, habían encontrado varios indicios de que los problemas con la proteína titina podían causar cardiomiopatía dilatada. La titina es parte del sarcómero, que es la unidad muscular que se contrae. La titina ayuda a que el sarcómero se ensamble en el músculo del corazón a medida que éste crece, y también desempeña un papel en la contracción muscular.

Pero nadie había organizado un gran estudio sobre la titina. “No era que no estábamos conscientes de que la titina causaba la enfermedad –sí lo sabíamos–”, dice Seidman. “El problema era que la tecnología no era lo suficientemente sólida como para permitir un análisis integral de ese gen en un gran grupo de pacientes”.

El problema, en definitiva, era que la titina es enorme y la secuenciación era cara. Es la proteína más larga que hacen los seres humanos, tiene una extensión de unos 33.000 aminoácidos que van de un extremo a otro. En comparación, la proteína motora miosina tiene cerca de 2.000 aminoácidos y la laminina A/C, proteína de la membrana nuclear que también está asociada con la miocardiopatía dilatada, sólo cuenta con alrededor de 675 aminoácidos. Era demasiado caro secuenciar grandes genes en un grupo grande de personas, por lo que los investigadores lo habían pasado por alto.

La tecnología ha cambiado durante última década. Técnicas de secuenciación de avanzada han hecho que sea relativamente económico y fácil secuenciar largos tramos de ADN rápidamente. En un estudio publicado el 16 de febrero de 2012, en The New England Journal of Medicine, Seidman y sus colegas secuenciaron el gen TTN, que codifica para la titina, en 312 personas con miocardiopatía dilatada. Encontraron 72 mutaciones que hicieron formas incompletas de titina. En conjunto, esto explicó una cuarta parte de los casos de miocardiopatía dilatada que se heredan en familias y que no fueron causados ??por alguna otra razón, como enfermedades cardiovasculares. Eso representa más que todos los otros genes que habían encontrado combinados.

Seidman, su marido Jon Seidman y sus colegas de Facultad de Medicina de Harvard, comenzaron con un grupo más pequeño que consistía en 92 personas con miocardiopatía dilatada que llegó al Hospital Brigham and Women’s. Cuando comenzaron su estudio, el equipo esperaba encontrar que TTN fuera sólo otro gen que afectaba a un pequeño número de casos de la enfermedad. Se asombraron con lo que descubrieron: un 28 por ciento de las personas tenía mutaciones drásticas en el ADN que codifica para titina, que es el tipo de modificaciones que significa que la proteína no se forma plenamente.

Seidman recuerda que cuando hicieron su primer análisis de esos datos dijeron: “esto es demasiado bueno para ser cierto”. “Es por eso que fuimos a buscar más grupos de pacientes”. Luego, secuenciaron el gen TTR de 71 personas con miocardiopatía dilatada del Imperial College en el Reino Unido, que habían sido evaluadas para trasplantes de corazón –que estaban, en promedio, mucho más enfermos que los pacientes de Boston–, y de otras 149 personas con miocardiopatía dilatada de la Universidad de Colorado y de la Universidad de Trieste, en Italia. El equipo también secuenció el gen en 231 personas con otra forma de miocardiopatía y 249 controles que no tenían miocardiopatía, todos reclutados por la Clínica Mayo. Stuart Cook, del Imperial College, Luisa Mestroni y Matthew Taylor en la Universidad de Colorado, y Michael Ackerman, de la Clínica Mayo lideraron el trabajo en las instituciones colaboradoras. Los datos del análisis más amplio confirmaron lo que su estudio inicial había dado a entender: las mutaciones en el gen TTN son la causa genética más común y conocida de la miocardiopatía dilatada.

Seidman espera que algún día los médicos utilicen esta información para identificar a las personas que tienen tendencia a desarrollar miocardiopatía dilatada antes de que se enfermen. Como la secuenciación es cada vez más económica, con el tiempo debería ser posible que los individuos descubran si tienen una mutación asociada a la miocardiopatía dilatada. Entonces podrían empezar a tomar fármacos que faciliten el trabajo del corazón al disminuir la presión arterial, por ejemplo.

A medida que los científicos averiguan cómo se desarrolla la miocardiopatía dilatada, también puede ser que encuentren la forma de evitar que el músculo cardíaco cambie de forma. Esa posibilidad todavía está lejos, pero esta investigación es un avance en la dirección correcta, dice Seidman. “Nos permite centrarnos en lo que todavía no sabemos”, dice. Descubrir la función de las mutaciones en la titina es como encontrar una pieza importante de un rompecabezas. “Todavía hay muchas más piezas en la caja que tenemos que revisar, pero eso es muy importante”.

Scientist Profile

Investigator
Brigham and Women's Hospital
Genetics, Medicine and Translational Research

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Jim Keeley
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