28 de febrero de 2003
Investigadores identifican la causa gen閠ica de ataques card韆cos
Unos investigadores del Instituto Médico Howard Hughes han
descubierto la forma en la que un trastorno hereditario desencadena
ataques cardíacos al interrumpir el flujo de calcio en
células del músculo cardíaco.
Los investigadores dicen que el descubrimiento podría llevar
a un tratamiento específico para la cardiomiopatía
dilatada, trastorno en el que se agranda el corazón hasta que
éste ya no puede bombear sangre de forma eficiente. Aunque el
descubrimiento se llevó a cabo durante la realización de
estudios de una forma hereditaria de ataque cardíaco, los
investigadores sugieren que este defecto molecular podría ayudar
a explicar otras formas de ataques cardíacos –epidemia que
está surgiendo y que afecta a 4,7 millones de norteamericanos y
cuesta 17,8 mil millones de dólares anuales–.
En un artículo publicado en el número del 28 de
febrero de 2003, de la revista Science, los investigadores del
HHMI Christine E. Seidman y Jonathan G. Seidman y sus colegas
demostraron que un defecto en el gen que codifica para la
proteína fosfolambán podría causar la
cardiomiopatía dilatada en seres humanos. Los Seidman
colaboraron con científicos de la Facultad de Medicina de
Harvard, del Hospital Brigham and Women’s, en Boston, de la
Universidad de Toronto y de la Universidad de Cincinnati.
Hay dos formas básicas de cardiomiopatías
–trastornos que afectan la capacidad contráctil del
corazón–. La cardiomiopatía hipertrófica
causa el engrosamiento de la pared ventricular izquierda, reduciendo su
capacidad de bombeo. La cardiomiopatía dilatada involucra el
estiramiento del ventrículo izquierdo, lo que reduce la fuerza
de bombeo del corazón. En cualquiera de los casos, los defectos
cardíacos hereditarios causan a menudo una muerte prematura.
Cuando las mutaciones subyacentes, tales como las observadas en las
cardiomiopatías, se suman a una enfermedad arterial coronaria,
los resultados pueden ser desastrosos, dicen los investigadores.
“Antes de que realizáramos nuestro trabajo, se pensaba
que la desregulación del calcio podía estar involucrada
en la cardiomiopatía dilatada, pero se dudaba si esto
contribuía a la disfunción del miocito (es decir, un
evento desencadenador) o a una consecuencia secundaria, y eso es muy
diferente”, dijo Seidman.
El músculo cardíaco se activa para contraerse y
relajarse mediante un mecanismo en el cual el calcio se libera desde un
depósito en la célula muscular, o miocito, y luego es
rápidamente bombeado adentro del depósito otra vez, el
cual se llama retículo endoplásmico. Según
Seidman, fosfolambán es una molécula reguladora clave del
bombeo necesario para la reincorporación de calcio.
Mientras estudiaban la maquinaria de regulación del calcio,
Seidman y sus colegas descubrieron que una muestra de personas con
cardiomiopatía dilatada hereditaria –que a menudo resulta
ser mortal a los 20 ó 30 años de una persona–
presentó una mutación sutil en la secuencia de ADN del
gen para la fosfolambán.
Para explorar si esta mutación podía causar la
enfermedad, Joachim Schmitt, becario del laboratorio de Seidman,
creó un ratón transgénico con el defecto
genético correspondiente en fosfolambán. Los
análisis del ratón transgénico mutante fueron
facilitados gracias al trabajo previo de la coautora Evangelia G.
Kranias de la Universidad de Cincinnati. Ella había producido un
ratón transgénico que expresaba fosfolambán normal
(tipo salvaje) con estructura y función cardíaca normal y
supervivencia excelente.
“La substitución de un solo aminoácido en
fosfolambán produjo cambios profundos en la función
cardíaca, causando la muerte prematura de los ratones con
evidencia de paro cardíaco que recuerda lo que observamos en las
familias humanas”, dijo Seidman.
Otros estudios para los que se utilizaron cultivos de células
así como también tejido de personas afectadas revelan en
detalle la forma en la que la fosfolambán anormal interrumpe el
bombeo del calcio en células del músculo cardíaco.
Específicamente, los científicos encontraron que la forma
mutante “atrapa” con eficacia a una enzima clave y
necesaria para la función de la proteína
fosfolambán normal. La fosfolambán normal se encuentra en
individuos con cardiomiopatía dilatada, dado que posee
generalmente sólo una copia anormal del gen
fosfolambán.
Seidman y sus colegas encontraron que los individuos afectados
sufrirían un malfuncionamiento crónico de la
regulación del calcio en sus músculos cardíacos,
que llevaría en última instancia al paro
cardíaco.
Se sabía que defectos hereditarios en las proteínas
musculares subyacen a la cardiomiopatía dilatada, dijo Seidman.
Sin embargo, los últimos resultados de Seidman y sus colegas
sugieren un segundo mecanismo importante.
“Creemos que estos descubrimientos señalan defectos de
este reciclaje del calcio –que no permiten que el miocito se
relaje completamente–. Pueden llevar a consecuencias profundamente
devastadoras”, dijo. En forma más general, dijo, el
descubrimiento sugiere que puede haber más mecanismos de paro
cardíaco que aún deben ser descubiertos.
“Este descubrimiento proporciona evidencias de que es poco
probable que todos los paros cardíacos ocurran mediante el mismo
mecanismo patogénico”, dijo. “Desafortunadamente,
existen muchas formas en las que un corazón puede morir”.
Sin embargo, estas distintas etiologías pueden activar las
mismas señales; la desregulación del calcio parece ser
una de las señales importantes que causan la muerte del miocito.
Según Seidman, tales resultados probablemente tengan
implicaciones importantes para tratamientos.
“El tratamiento del paro cardíaco es, hoy en
día, relativamente no específico”, dijo. “El
tipo de disección molecular de la causa del paro cardíaco
que hemos hecho nos lleva a preguntarnos si –pudiendo restaurar el
ciclo normal del calcio en este tipo de defecto– podemos prevenir
el paro cardíaco. Esperamos que la respuesta sea afirmativa.
“Hay piezas de este rompecabezas que están comenzando a
juntarse para cuadrar con un perfil de un grupo de pacientes que
pensamos se beneficiarían mucho con la modulación de la
homeostasis de calcio en las células cardíacas”,
dijo Seidman.
Investigación adicional podría revelar que defectos en
el ciclo del calcio podrían ser la base de algunas formas de
cardiomiopatía hipertrófica, que se cree son un tipo muy
diferente de deficiencia en el aparato contráctil, dijo
Seidman.
Una vía importante de investigación adicional, dijo
Seidman, será seguir los efectos de la fosfolambán
mutante “en etapas posteriores” en la maquinaria celular
para descubrir la forma en la que ese defecto lleva, en última
instancia, a la muerte del miocito. Ese tipo de búsqueda
podría llevar a blancos de ataque significativos para drogas
destinadas al tratamiento del paro cardíaco en general, dijo.
“A pesar de que estas cardiomiopatías hereditarias son
trastornos raros, pienso que nos enseñan mucho sobre la
biología del sistema que es relevante a una población
más amplia”, dijo Seidman.
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