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Reversión de anemia de células falciformes mediante activación de hemoglobina fetal

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Nueva investigación del HHMI muestra que la reactivación de la producción de hemoglobina fetal en ratones adultos revierte eficientemente la enfermedad de células falciformes.

Al poco tiempo de nacer, los bebés humanos dejan de producir sangre con hemoglobina fetal rica en oxígeno y comienzan a producir sangre que lleva la proteína hemoglobina adulta. Para los niños con anemia de células falciformes, la transición de hemoglobina fetal a la forma de hemoglobina adulta—la proteína transportadora de oxígeno en la sangre—marca el inicio de la anemia y los dolorosos síntomas de la enfermedad.

Una nueva investigación dirigida por Stuart H. Orkin, que es investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), del Hospital de Niños de Boston, del Instituto del Cáncer Dana Farber y de la Facultad de Medicina de Harvard, muestra que el silenciamiento de una proteína conocida como BCL11A puede reactivar la producción de hemoglobina fetal en ratones adultos y que revierte eficientemente la enfermedad de células falciformes. El nuevo hallazgo, publicado el 13 de octubre de 2011 en Science Express, revela que BCL11A es uno de los principales factores involucrados en la desactivación de la producción de hemoglobina fetal. Jian Xu, quien es el primer autor del trabajo, tiene una beca HHMI-Helen Hay Whitney.

Durante tres décadas se ha postulado que la hemoglobina fetal podría ser activada una vez que entendiéramos el mecanismo de cambio de la hemoglobina, y esta es la primera evidencia que indica la presencia de un blanco de ataque para realizar eso.

Stuart H. Orkin

“Pienso que hemos demostrado que una sola proteína celular es un blanco de ataque que si se inhibe podría proporcionar suficiente hemoglobina fetal para hacer que los pacientes mejoren”, dijo Orkin. “Durante tres décadas se ha postulado que la hemoglobina fetal podría ser activada una vez que entendiéramos el mecanismo de cambio de la hemoglobina, y esta es la primera evidencia que indica la presencia de un blanco de ataque para realizar eso”.

BCL11A es probablemente un elemento en un conjunto de hasta una docena de factores que influyen los niveles de hemoglobina fetal, dice Orkin, pero el nuevo estudio ofrece evidencia contundente de que es uno de los jugadores claves en la regulación de la producción de hemoglobina fetal. BCL11A funciona como un represor que se une al ADN y regula la expresión génica.

HHMI Media
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El trastorno sanguíneo anemia de células falciformes, que es una enfermedad genética que afecta la producción de hemoglobina, es relativamente común en africanos y afroamericanos. Este video, que es parte de una nueva serie de cortometrajes del HHMI que se estrenó esta semana, explica cómo la visión de un científico lo llevó a sugerir nuevas ideas acerca de por qué la anemia de células falciformes nunca ha desaparecido de la población humana. La serie de películas está diseñada para uso en aulas –para ayudar a que los estudiantes aprendan conceptos de biología actuales–.
(720p HD, 2Mbps, Flash required)
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media image Anemia Falciforme
Esta breve animación muestra que la anemia de células falciformes es causada por un cambio en un solo nucleótido en el gen de la hemoglobina, lo que provoca la sustitución de un aminoácido en la proteína hemoglobina, que resulta en el cambio del ácido glutámico por valina. Las proteínas resultantes se aglomeran formando largas fibras y distorsionan la forma de los glóbulos rojos.
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La anemia de células falciformes es una enfermedad genética que afecta la producción de hemoglobina. Se estima que unas 100.000 personas en los Estados Unidos y muchas más en otras partes del mundo, África en particular, tienen la enfermedad. Un cambio en un solo nucleótido en el gen de la hemoglobina provoca la sustitución de un aminoácido en la proteína de la hemoglobina, lo que resulta en el cambio del ácido glutámico por la valina. Las proteínas resultantes se aglomeran formando largas fibras y causan el desarrollo de glóbulos rojos irregulares con forma de luna creciente.

No es ningún secreto para los científicos o los médicos que el aumento de hemoglobina fetal en pacientes humanos con células falciformes pueda ayudar a aliviar los penosos episodios de fatiga y dolores abdominales y óseos, que son el sello distintivo de la enfermedad. Aunque se han encontrado algunos medicamentos que pueden incrementar la hemoglobina fetal, los investigadores biomédicos han pasado décadas tratando de descubrir los mecanismos moleculares básicos que controlan el paso de hemoglobina fetal a adulta. Estudios recientes de asociación del genoma completo ayudaron a limitar la búsqueda a unos pocos genes y ahora, en una “prueba del precepto” crítica, el equipo dirigido por Orkin identificó el papel crucial de BCL11A en la disminución de la producción de hemoglobina fetal.

La hemoglobina fetal difiere de la forma adulta de la proteína en su afinidad por el oxígeno. La producción de hemoglobina fetal comienza alrededor de los dos meses de gestación y ayuda a transportar el oxígeno de la sangre de la madre al feto en desarrollo. Alrededor de los 3-6 meses posteriores al nacimiento, la hemoglobina fetal es reemplazada casi completamente por la hemoglobina adulta. Orkin hace notar que esta secuencia de eventos explica por qué los pacientes con anemia de células falciformes no presentan los síntomas de la enfermedad hasta varios meses después del nacimiento.

La terapia farmacológica con el agente hidroxiurea ayuda a aumentar la hemoglobina fetal en algunos pacientes y reduce el número de episodios dolorosos característicos de la anemia de células falciformes. Pero la droga no es uniformemente efectiva, tiene varios efectos secundarios y se desconoce su modo de acción.

Orkin señala que la anemia de células falciformes fue la primera enfermedad congénita en la que científicos determinaron que el cambio en un solo aminoácido, en la hemoglobina en este caso, gatilla la condición. Ese trabajo se llevó a cabo hace 60 años, dice, pero ese conocimiento nunca ayudó al tratamiento de la enfermedad.

Orkin dice que la elevación de la cantidad de hemoglobina fetal surgió como una estrategia deseable para el tratamiento de la anemia de células falciformes cuando médicos e investigadores notaron, hace mucho tiempo, que los niveles de hemoglobina fetal varían naturalmente entre los individuos y que los pacientes con anemia de células falciformes que expresan más cantidad de la forma fetal de la proteína experimentan menos episodios de dolor. “Mientras más hemoglobina fetal se tenga, mejor”, dice Orkin, recalcando que la elevación de los niveles de la proteína fetal parecen no tener efectos secundarios tóxicos. “A la célula no le importa si está produciendo hemoglobina fetal o no”.

El nuevo estudio se realizó mediante manipulaciones genéticas en un modelo en ratón de la enfermedad de células falciformes, lo que demuestra que en el futuro la terapia génica puede ser factible. El conocer la proteína diana también significa que se puede acelerar la búsqueda de nuevos medicamentos para regular la producción de hemoglobina fetal. Finalmente, el nuevo trabajo puede servir para la elaboración de nuevos tratamientos para otro trastorno hematológico congénito conocido como talasemia, que también es causado ​​por una reducción en la producción de hemoglobina adulta.

Orkin afirma que ahora que este interruptor clave se ha identificado, poderosas nuevas terapias para la anemia de células falciformes y otros trastornos de la hemoglobina podrían hacerse más evidentes: “Durante los últimos 20 años hemos estado lanzando dardos en la oscuridad, con la esperanza de dar en el blanco. Ahora podemos ver el blanco y es uno significativo”.