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Proteína que influye en la recuperación del shock séptico

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Una proteína que ayuda a regular la respuesta inflamatoria también interviene en la detención del shock séptico.

Unos investigadores han descubierto que un gen de ratón que ayuda a regular la respuesta inflamatoria, podría tener formas ligeramente distintas que parecen controlar la respuesta de los ratones al shock séptico.

Cuando los investigadores eliminaron una forma del gen en los ratones, los animales presentaron una disminución en la recuperación del shock séptico inflamación sistémica potencialmente mortal que ocurre en seres humanos y otros mamíferos. Los resultados podrían ayudar a los investigadores a comprender mejor el shock séptico y otros trastornos inflamatorios, tales como la aterosclerosis.

La función de Stat3-beta no se puede predecir fácilmente debido a esta dependencia del ambiente, y no conocíamos exactamente qué reglas gobernaban su comportamiento.

Stephen V. Desiderio

En un artículo publicado en el número del 8 de febrero de 2002, de la revista Cell, el investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Stephen V. Desiderio, y sus colegas en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, publicaron que la proteína Stat3 parece determinar cómo responden los ratones al shock séptico.

“Se ha sabido por cierto tiempo que Stat3 es un regulador esencial de muchos procesos que se llevan a cabo en mamíferos, incluyendo la inflamación sistémica o lo que los clínicos llaman la respuesta de fase aguda”, dijo Desiderio. Los investigadores también sabían que durante el procesamiento del material genético, el gen Stat3 puede sufrir una “maduración por corte y empalme alternativa” que sirve para crear dos proteínas distintas, o isoformas, Stat3α y Stat3β.

“La dificultad ha estado en el análisis de la importancia de estas dos isoformas”, dijo Desiderio. “Generalmente se ha considerado a la isoforma beta como a la de menor importancia. De acuerdo a su estructura y basándose en principios fundamentales si no se supiera nada sobre el contexto en el que funciona se podría pensar que suprimiría la actividad de la isoforma alfa, que es más abundante”. En particular, dijo Desiderio, la proteína Stat3β carece de un componente clave que le permite activar la transcripción de su gen diana. Sin embargo, dijo Desiderio, unos investigadores habían encontrado que las dos isoformas se comportaban en forma diferente en los distintos ambientes que existen en la célula, así que Stat3β no era simplemente una forma “dominante negativa” que inhibía la activación transcripcional.

“La función de Stat3-beta no se puede predecir fácilmente debido a esta dependencia del ambiente, y no conocíamos exactamente qué reglas gobernaban su comportamiento”, dijo Desiderio.

Los científicos también tenían una razón más general para estudiar cómo funcionaban las dos isoformas. “Cuando se supo que el tamaño del genoma mamífero estaba bastante limitado en cuanto al número de unidades que codifican para proteínas, el dilema pasó a ser el entender cómo los mamíferos pueden alcanzar, con no muchos más genes, una complejidad funcional mucho mayor que, digamos, los nemátodos”, dijo. “Una posibilidad es que esta complejidad se genere mediante una diversificación de factores transcripcionales, a nivel de la maduración por corte y empalme alternativa. Así que el sistema Stat3 nos brindó la primera oportunidad de quitar selectivamente una de las dos formas alternativas de un factor transcripcional al inicio de un circuito regulador y ver qué pasaba”.

Joo-Yeon Yoo, autora principal del artículo de Cell, abordó esta tarea desarrollando un método sofisticado para eliminar la isoforma Stat3β en ratones. La técnica de Yoo consistía en mutar al gen Stat3, de forma tal que la maduración por corte y empalme alternativa sólo inactivara la isoforma Stat3β.

Cuando Yoo analizó los efectos de esta ablación en células embrionarias de ratones mutados, encontró que la ausencia de la isoforma Stat3β reprogramaba la expresión de unos 100-200 genes en las células. Cuando los científicos intentaron determinar los efectos de la ablación en animales intactos, al principio no pudieron encontrar ninguno.

“El primer par de meses fue frustrante, pero notamos que algunos de los ratones mutantes morían prematuramente”, dijo Desiderio. “Cuando observamos su patología, encontramos indicaciones de que habían muerto de shock séptico, lo que fue un poco una sorpresa”.

Cuando los investigadores administraron la endotoxina bacteriana que activa la inflamación a los ratones normales y mutantes, encontraron que a pesar de que ambas cepas de ratón sufrían un shock séptico, los ratones mutantes no podían recuperarse y morían.

Análisis posteriores llevaron a los científicos a proponer que la isoforma Stat3β normalmente regula de forma negativa a un grupo de genes involucrados en la inflamación. Supusieron que en ausencia de Stat3β, esos genes se vuelven hiperactivos. Luego, los investigadores rastrearon la expresión de estos genes, a medida que los animales mutantes reaccionaban a la endotoxina, y descubrieron que casi todos los aproximadamente 120 genes, efectivamente, se volvían hiperactivos. Otros estudios genéticos continúan revelando la función de estos genes. Por ejemplo, un gen parece mantener la integridad de los vasos sanguíneos, dijo Desiderio.

“Se desconoce la función de muchos genes y se conoce la de algunos, pero hasta ahora no habían sido considerados como marcadores de inflamación”, dijo. “Así que además de lo que aprendemos de estos estudios, estamos descubriendo muchos genes nuevos”.

El gen que codifica para la apolipoproteína E es uno de los pocos genes que son regulados por disminución en los ratones mutantes. La ausencia de apolipoproteína E puede inducir aterosclerosis, así que el ratón mutante podría ser un modelo útil para estudiar cómo la inflamación promueve la aterosclerosis. Desiderio planea colaborar con clínicos para estudiar si las diferencias en el gen Stat3 pueden afectar la susceptibilidad de los humanos a la aterosclerosis.

Scientist Profile

Investigator
The Johns Hopkins University School of Medicine

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