19 de junio de 2003
Finalización de la secuencia del cromosoma Y revela un “castillo de cristal” genómico
Un equipo de 40 investigadores ha terminado la secuenciación
del cromosoma Y, menospreciado cromosoma sexual masculino al que en
referencia al comediante norteamericano se lo llamó “el
Rodney Dangerfield del genoma humano” porque los investigadores
creían que no contenía ningún gen de
interés.
El Y podría ganar un poco de respeto ahora que los
investigadores han descubierto que es realmente un “castillo de
cristal genómico”, debido a que contiene genes que afectan
la fertilidad masculina, extensas regiones especulares de ADN y varios
genes funcionales y vestigiales.
“Durante años, me habían dicho que el cromosoma Y estaba lleno de repeticiones inútiles, que era un baldío genético”.
David C. Page
Lo más importante es que los nuevos estudios han descubierto
un mecanismo asombroso que utiliza el cromosoma Y para mantener su
funcionalidad. Parece que el Y protege su integridad genética al
intercambiar copias múltiples del mismo gen dentro de su propia
estructura.
“Durante años, me habían dicho que el cromosoma
Y estaba lleno de repeticiones inútiles, que era un
baldío genético”, dijo el autor senior David C.
Page, investigador del Instituto Médico Howard Hughes en el
Instituto Whitehead para Investigación Biomédica del MIT.
“Las personas nos preguntaban por qué perdíamos el
tiempo mapeándolo y secuenciándolo. Pero, de hecho, lo
que ahora hemos descubierto es que es un castillo de
cristal”.
Los investigadores publicaron sus resultados en dos artículos
del número del 19 de junio de 2003, de la revista Nature.
Page colaboró con colegas del Instituto Whitehead, de la
Facultad de Medicina de la Universidad Washington y del Centro
Médico Académico en Amsterdam. (Para ver una
animación que resalta algunos de los descubrimientos claves del
trabajo, por favor haga clic aquí.)
Según Page, la detallada secuenciación genómica
del cromosoma Y humano que realizó el equipo llevará a
una mejor comprensión de la infertilidad masculina, así
como de ciertos trastornos genéticos ligados al sexo en mujeres.
También especuló que sus resultados podrían
ofrecer explicaciones genómicas para las diferencias que existen
en la susceptibilidad a enfermedades entre hombres y mujeres.
Los cromosomas sexuales de animales y de seres humanos incluyen al
cromosoma X y al cromosoma Y, que es mucho más pequeño.
Las hembras tienen un par de cromosomas X y los machos tienen un
cromosoma X y uno Y.
Page dijo que aunque se han declarado “completas” las
secuencias de varios organismos con cromosomas Y -entre los que se
encuentran las moscas de la fruta y los ratones-, esas secuencias
genómicas no incluían al cromosoma Y. En el caso del
cromosoma Y humano -y probablemente de otros animales- las
técnicas de secuenciación estándares no han
funcionado debido a las largas porciones de ADN casi idéntico
que carecen de las señales necesarias para dirigir el ensamblaje
de secuencias de segmentos más pequeños, dijo Page.
El Y es único entre los cromosomas ya que tiene largas
porciones especulares, o “palindrómicas”, secuencias
de ADN que casi impidieron la secuenciación. “Nadie ha
visto palíndromos de esta escala y grado de precisión en
ningún lugar del genoma”, dijo Page. “Antes de
comenzar con este proyecto, cuando nos preguntamos por qué
sería tan difícil mapear y secuenciar el cromosoma Y, yo
solía decir que se parecía a una sala llena de espejos.
No tenía ni idea de lo exacta que era esa analogía, ya
que el Y es literalmente una sala de espejos. El tratar de secuenciar
el cromosoma Y es comparable con lo que sería entrar a una sala
llena de espejos, dar vueltas y tratar de dibujar el plano de la sala
después de salir. Se está desorientado”.
Para superar las problemáticas duplicaciones de la secuencia
de ADN, Page y sus colegas emplearon un método iterativo para
lograr una imagen total del mapa de Y. Luego, refinaron la
técnica para realizar secuenciaciones más exactas de
segmentos individuales del cromosoma Y. Al secuenciar el cromosoma Y en
segmentos, pudieron detectar diferencias minúsculas entre los
palíndromos casi idénticos. Entonces introdujeron
nuevamente dentro de su mapeado los datos de esas secuencias para
mejorarlo.
Para reducir al mínimo las complicaciones debidas a la
variabilidad genética normal entre hombres, se realizó la
secuenciación en el cromosoma Y de un solo hombre, cuya
identidad sigue siendo anónima.
Page dijo que gran parte del crédito de la
secuenciación de alta precisión lo merece el Centro de
Secuenciación Genómica de la Universidad Washington,
cuyos investigadores alcanzaron una exactitud en la secuencia del
cromosoma Y de un error entre 100.000 y 1.000.000 de pares de bases de
ADN. Esta hazaña es aún más impresionante cuando
se considera que para deducir la secuencia de aproximadamente 24
millones de pares de bases del cromosoma Y, el equipo tuvo que
secuenciar bastante más de 50 millones de pares de bases de ADN,
según los cálculos de Page.
La secuencia final revela que el cromosoma Y es un mosaico de dos
tipos de secuencias genómicas: secuencias eucromáticas,
que representan genes activos, y secuencias heterocromáticas,
que no son funcionales.
Las secuencias eucromáticas funcionales incluían tres
clases, dijo Page. “Estas tres clases realmente gritan mensajes
sobre la evolución del cromosoma Y y de los cromosomas sexuales
en general, y actualmente sobre la función del cromosoma
Y”, dijo.
Las tres clases de secuencias se llaman “X degenerada”,
“X transpuesta” y “amplicónica”. Las
secuencias de X degeneradas son reliquias de una época antigua
cuando los cromosomas X e Y evolucionaron por primera vez a partir de
un cromosoma común o autosomal. Los genes dentro de estas
secuencias -que se asemejan a genes en el cromosoma X- muestran
evidencias del decaimiento constante debido a mutaciones, y muchas de
estas secuencias no son funcionales. “Podemos ver evidencias de
que a pesar de que genes en el X son copias funcionales, en muchos
casos los genes correspondientes en el Y son chatarras que ya no hacen
nada”, dijo Page. “Y en cierta medida esto nos hace ver al
cromosoma Y como si fuera un cromosoma X descompuesto”.
Las secuencias X transpuestas son genes que fueron intercambiados
conjuntamente a partir del cromosoma X, hace aproximadamente entre tres
y cuatro millones de años, después de que los antepasados
de los seres humanos y de los chimpancés divergieran en
líneas separadas. Hay pocos genes funcionales en esta
región, dijo Page.
Finalmente, las secuencias amplicónicas son las que existen
dentro de segmentos palíndromos múltiples y repetidos.
“Los genes amplicónicos son la gran sorpresa”, dijo
Page. “A pesar de que los genes X degenerados tienden a ser
expresados a lo largo del cuerpo en muchos tejidos y tipos de
células distintos, la expresión de los genes de las
secuencias amplicónicas está muy restringida a los
testículos. Y hasta el punto en el que los hemos estudiado en
detalle, parece que en realidad sólo se expresan en las
células espermatogénicas mismas”. De este modo,
dijo Page, estos genes probablemente tengan una función
extremadamente importante en la generación del esperma. Esta
función ha sido confirmada por trabajos anteriores que
demuestran que las mutaciones en el cromosoma Y son las causas
genéticas conocidas más comunes de infertilidad
masculina.
Quizás el descubrimiento más importante que surge de
la secuenciación del cromosoma Y, dijo Page, es la forma en la
que los genes amplicónicos evitan la degradación que
resulta de las mutaciones. A diferencia de los dos cromosomas X de las
hembras, el cromosoma Y no tiene un compañero con quien
intercambiar genes durante la división celular para reemplazar a
los genes que han sufrido mutaciones deletéreas, dijo Page.
“Éste fue el apoyo teórico para la noción
tradicional de que el Y era un baldío genético -el Rodney
Dangerfield del genoma-”, dijo Page. “Pero creemos que
hemos descubierto que muchos de los genes en el Y, y virtualmente todos
los genes amplicónicos, se encuentran en pares. Y por eso, los
pares de genes en el Y se pueden intercambiar, no con los genes de otro
cromosoma, sino con un compañero en el palíndromo
idéntico correspondiente. Pienso que esta conversión
genética Y-Y es el descubrimiento más importante de
nuestro trabajo”. Sin embargo, agregó, la misma
recombinación interna es la base de las aberraciones
cromosómicas que llevan a la infertilidad masculina.
Para confirmar que los genes amplicónicos en los
palíndromos del cromosoma Y se han estado recombinando a
través del tiempo, Page y sus colegas también realizaron
un análisis comparativo de las secuencias de esas regiones de
los cromosomas Y de seres humanos y de chimpancés. Según
lo publicado en el segundo artículo de Nature, esa
comparación reveló que, en efecto, tal
recombinación existe en ambas especies.
“Los cromosomas sexuales representan un experimento
magnífico de la naturaleza”, agregó Page. “Y
en nuestro trabajo, cada algunos años logramos observar ciertos
aspectos inesperados de este experimento. Y de todos estos aspectos,
esta conversión genética Y-Y es una de las más
audaces”.
Page acentuó que las implicaciones científicas y
clínicas de la secuenciación del cromosoma Y son
profundas. Por ejemplo, la secuenciación comparativa del
cromosoma Y entre varias poblaciones humanas revelará mucho
sobre su variación y sobre sus funciones.
De forma más general, dijo, “a pesar de que la
secuenciación del genoma humano ha tenido un valor
extraordinario, pienso que nuestro trabajo ilustra que esas partes del
genoma más complicadas que aún no han sido secuenciadas
podrían contener gemas particulares dignas de ser
encontradas”. Y la excavación adicional en regiones
heterocromáticas de ADN especialmente complicadas, que
también contengan bloques de material genético duplicados
masivamente, también podría ofrecer nuevas pistas
genómicas.
Los médicos clínicos ya están utilizando los
datos de la secuenciación del cromosoma Y para comprender los
orígenes genéticos de la infertilidad masculina, dijo
Page. Esos datos genómicos ayudarán a comprender el
síndrome de Turner, uno de los trastornos cromosómicos
más comunes en las mujeres. El trastorno se presenta debido a la
carencia de un cromosoma sexual, y el gen ausente podría ser un
gen X degenerado o su contraparte en el cromosoma X, dijo Page.
Más especulativamente, Page dijo que los genes en el
cromosoma Y podrían influir en las diferencias
específicas de los géneros a la susceptibilidad a
enfermedades. Se ha obtenido evidencia de que el cromosoma Y
desempeña una función en la determinación del sexo
gonadal, en el crecimiento esquelético, en la
tumorogénesis de las células germinales y en el rechazo a
injertos, dijo.
“Sabemos que existen muchas enfermedades para las cuales los
hombres o las mujeres presentan un riesgo más alto”, dijo
Page. “Se ha asumido convencionalmente que estas diferencias en
la susceptibilidad a enfermedades reflejan la acción de las
hormonas sexuales, y no la acción de los cromosomas sexuales
directamente”. Pero esa asunción se determinó
cuando se pensaba que el Y no tenía ningún gen, dijo
Page.
En algún momento, los investigadores creían que
durante el desarrollo de las hembras, todos los genes de un cromosoma X
se inactivaban, dejando sólo un suplemento completo de genes en
el otro cromosoma X. Y puesto que el Y supuestamente no tenía
ningún otro gen a excepción de los genes relacionados
reproductivamente, los hombres y las mujeres eran supuestamente
equivalentes genéticamente.
“Pero ahora sabemos que hay muchos genes en el X que escapan a
la inactivación, así que están presentes en dos
copias en las hembras y en una copia en los machos. De este modo,
quizás debamos repensar las funciones de los segundos cromosomas
sexuales en estas diferencias frecuentemente dramáticas que
existen entre la susceptibilidad a las enfermedades de los hombres y
las mujeres”.
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