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Único gen es clave para los ritmos circadianos de plantas y animales

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Dos becarios internacionales de investigación descubren una profunda conexión entre el reloj circadiano de plantas y animales: un gen que está involucrado en la creación de formas alternativas de proteínas relacionadas con el ritmo circadiano.

Plantas ArabidopsisTanto plantas como animales poseen un complicado circuito genético que controla los ritmos circadianos que controlan las fluctuaciones que cientos de procesos biológicos tienen a lo largo del día. Estos ciclos parecen haberse desarrollado a lo largo de la evolución de forma independiente, con sólo unos pocos genes circadianos en común entre plantas y animales.

Dos becarios internacionales de investigación del Instituto Médico Howard Hughes en la Universidad de Buenos Aires, en Argentina, han descubierto una profunda conexión entre el reloj circadiano de plantas y animales. La pieza compartida de la maquinaria se conoce como PRMT5, que es un gen que está involucrado en la creación de formas alternativas de proteínas relacionadas con el ritmo circadiano en el núcleo celular.

El PRMT5 es regulado por otros genes circadianos en moscas de la fruta y en una planta que se utiliza comúnmente para estudiar genética, la planta de la mostaza Arabidopsis thaliana. Esta regulación establece un circuito de retroalimentación que probablemente controle las fluctuaciones diarias de miles de genes de plantas.

“Pensamos que el gen PRMT5 se encuentra en el centro de los sistemas circadianos de plantas y animales”, dice Marcelo Yanovsky, quien dirigió el trabajo, que fue publicado el 20 de octubre de 2010, en Nature. “Los relojes circadianos probablemente evolucionaron de forma independiente en plantas y animales, pero respecto a la forma en la que estos relojes controlan los procesos fisiológicos, las plantas y los animales utilizan la misma herramienta, PRMT5”.

Alberto Kornblihtt, el segundo becario internacional de investigación del HHMI que colaboró en el trabajo, está de acuerdo. “Es muy interesante ver que uno de los reguladores claves de los ritmos circadianos ha sido conservado a lo largo de la evolución en plantas e insectos. Pero debido a que los genes reales que llevan a cabo las acciones del reloj circadiano son diferentes, pensamos que este es un ejemplo de evolución convergente”.

Yanovsky ha trabajado durante 15 años en el análisis de la biología inherente a los relojes circadianos, y optó por utilizar plantas como herramienta para comprender la genética subyacente al fenómeno. Después de todo, hace 2.500 años los antiguos griegos sabían de la existencia de los ciclos circadianos en plantas. Escritores griegos de aquel entonces observaron que las hojas se movían en un patrón predecible a lo largo del día. Además, la genética de Arabidopsis, pariente de la mostaza y planta de uso común en la investigación de laboratorio, es fácil de manipular.

En este estudio, Yanovsky y sus colegas introdujeron mutaciones genéticas aleatorias en cientos de plantas Arabidopsis y luego buscaron signos reveladores de defectos en los patrones circadianos de las plantas. Una de estas señales fue fácil de detectar—la aparición de plantas inusualmente altas—. Plantas anormalmente altas podrían ser el resultado de mutaciones que afecten a los genes del reloj circadiano porque la elongación celular se encuentra bajo control del reloj circadiano. Después de escoger una planta particularmente alta, el equipo de Yanovsky instaló una cámara para tomar imágenes de sus hojas cada dos horas. Las hojas no se movieron siguiendo un patrón de 24 horas, como debían, sino que lo hicieron en un ciclo de 27 horas.

Una búsqueda genética en el genoma de la planta reveló una mutación en PRMT5, que es un gen que nunca antes se había relacionado con los ritmos circadianos. Una revisión de bases de datos genéticas mostró que PRMT5 existe en todos los organismos, desde la levadura hasta el hombre, y que genera una enzima que funciona como catalizador en el interior del núcleo celular. La función específica de la enzima es la de marcar químicamente a ciertas proteínas. En concreto, la enzima realiza la marcación química a un grupo de proteínas que se encuentran en el núcleo y que controlan la maduración por corte y empalme alternativa del ARN, que es el proceso por el cual un solo gen puede producir variaciones de la misma proteína.

Luego, Yanovksy y sus colegas enlistaron a Kornblihtt, quien ha estudiado la maduración por corte y empalme alternativa durante 20 años. Una serie de experimentos demostraron que la enzima producida por PRMT5 aumenta y disminuye a un ritmo regular durante el día—lo que sugiere que el gen está involucrado en el ciclo circadiano—. Además, la forma mutada de PRMT5 en Arabidopsis produjo maduración por corte y empalme alternativa en uno de los genes claves del reloj circadiano, conocido como PRR9. La mutación en la enzima PRMT5 también produjo versiones alternativas de muchas otras proteínas.

Yanovsky y Kornblihtt llegaron a la conclusión de que los genes del reloj circadiano –a veces llamado oscilador circadiano—estaban controlando la cantidad de enzima PRMT5 que se produce durante el día, que a su vez producía versiones alternativas de muchas proteínas. “La enzima PRMT5 tiene actividades de regulación que no sólo ayudan a regular el reloj circadiano en sí, sino que también son clave para vincular al oscilador circadiano con cientos de procesos biológicos”, dice Yanovsky.

Para ver si PRMT5 también afectaba los ritmos circadianos en animales, el equipo de Yanovsky, en colaboración con Fernanda Ceriani, ex becaria de investigación internacional del HHMI en la Fundación Instituto Leloir, obtuvieron moscas de la fruta con genes PRMT5 mutados. Y, en efecto, en lugar de mostrar un patrón normal de actividad durante el día –activas por la mañana, en descanso por la tarde y activas nuevamente por la noche– las moscas mutantes presentaron la misma actividad durante todo el día. Eso sugirió que PRMT5 también era importante en los ritmos circadianos de las moscas. Y, una vez más, Konblihtt descubrió que la enzima PRMT5 mutante producía maduración por corte y empalme alternativa de genes relacionados con el reloj, así como de muchos otros genes, en las moscas.

“Hemos visto el impacto de PRMT5 en la maduración por corte y empalme alternativa, tanto en plantas como en moscas”, dice Kornblihtt, quien conoció a Yanovksy en 1988 cuando éste era estudiante de primer año en la clase de introducción a la biología de Kornblihtt. “Y el impacto sobre los eventos de maduración por corte y empalme son similares en ambos casos, lo que sugiere que la función de esta proteína en la regulación de los ritmos circadianos es muy antigua”.

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