19 de marzo de 2004
Trabajo de investigación sobre trastornos oculares hereditarios revela nueva información sobre la formación de vasos sanguíneos
Unos investigadores han descubierto que mutaciones genéticas
que subyacen a dos trastornos oculares hereditarios afectan diferentes
componentes de una única vía de
señalización intracelular que es responsable del
desarrollo de vasos sanguíneos en el ojo.
Una mayor comprensión de la forma en la que funciona esta
vía podría proveer de información útil para
el desarrollo de drogas para tratar las dos enfermedades. Esa
información también podría ayudar a comprender los
trastornos de los vasos sanguíneos retinales asociados a la
diabetes, a la degeneración macular y al nacimiento
prematuro.
“El motivo por el cual la naturaleza se tomó el trabajo de desarrollar una vía específica plantea un interrogante fascinante y provocativo”.
Jeremy Nathans
El investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), Jeremy
Nathans, quien se encuentra en la Facultad de Medicina de la
Universidad Johns Hopkins, lideró el equipo de
investigación, el cual publicó sus resultados en el
número del 19 de marzo, de 2004, de la revista Cell. Los
dos autores principales del artículo fueron el asociado del
HHMI, Qiang Xu, y el especialista de investigación del HHMI,
Yanshu Wang. Otros autores son del Instituto Nacional de la Sordera y
Otros Trastornos de la Comunicación, de la Universidad de Utah y
del Hospital Wills del Ojo, en Filadelfia.
Los investigadores estudiaron dos trastornos hereditarios, la
enfermedad de Norrie y la vitreorretinopatía exudativa familiar
(FEVR, por sus siglas en inglés), cuyos defectos
genéticos subyacentes ya se conocían, pero no se
conocía su relación mecanística. La enfermedad de
Norrie, que es causada por un defecto en el gen para la proteína
Norrina, produce ceguera congénita y una sordera progresiva,
debido a una malformación de vasos sanguíneos en el
oído interno. “Casi ciertamente la secuencia de eventos
que ocurren en el ojo consiste en problemas en el desarrollo vascular,
crecimiento compensatorio de vasos sanguíneos y
filtración de esos vasos sanguíneos, lo que deja una
herida y en última instancia produce ceguera”, dijo
Nathans. No se conocía la función de la proteína
Norrina antes de este nuevo trabajo, dijo.
El segundo trastorno que estudiaron los investigadores, FEVR,
“tiende a ser más leve y con un rango de severidad que va
desde una moderada anormalidad de la vasculatura que no deteriora en
absoluto la visión hasta una herida severa que elimina la
visión completamente”, dijo Nathans. Se sabe que FEVR
surge de defectos en un gen conocido como Frizzled-4, el
cual codifica para una proteína receptora (Fz4). A pesar de que
Nathans y sus colegas habían estudiado el gen Frizzled-4
y la proteína Fz4, no sabían cuál era esa
señal externa, dijo.
Las primeras pistas de que las dos enfermedades podrían estar
relacionadas en su función surgieron cuando los investigadores
observaron similitudes intrigantes en los defectos de los vasos
sanguíneos de los dos trastornos en ratones que carecían
de los genes responsables. Estas patologías en los vasos
ocurrían en el ojo y en el oído interno.
“A pesar de que había una similitud clínica, los
dos trastornos no eran para nada iguales, porque los pacientes con FEVR
tienen una versión mucho más leve del problema”,
dijo Nathans. Además, dijo, las personas con la enfermedad de
Norrie presentan sordera progresiva, mientras que no lo hacen los que
tienen FEVR. “Al especular sobre la forma en la que las piezas
del rompecabezas de las dos enfermedades podrían encajar,
pensamos que la idea de una relación directa parecía un
poco loca -pero no demasiado-. Por eso, decidimos intentar unos pocos
experimentos que podrían revelar esa relación. En un mes
obtuvimos una respuesta”.
Los investigadores realizaron experimentos con cultivos de
células utilizando técnicas para rastrear la
interacción de las proteínas, las cuales revelaron que
las proteínas Norrina y Fz4 activan en forma conjunta una
vía de desarrollo clave llamada la vía Wnt. Los dos
componentes también requerían de un tercer correceptor
llamado Lrp5, el cual se sabe es clave para la
señalización de Wnt, dijo Nathans.
Los experimentos con cultivos de células también
revelaron que la proteína Norrina era un activador clave del
receptor Fz4, que se une selectivamente a él y lo activa.
“Es importante el descubrimiento de que ésta era una
unión de gran afinidad y especificidad”, hizo notar
Nathans.
Además, los investigadores estudiaron dos formas humanas de
FEVR, encontrando que en pacientes con este trastorno, las mutaciones
en el gen Frizzled-4 interferían con la
señalización dependiente de Norrina.
Si la reducción de la actividad de la vía de
señalización de Norrina es en efecto la causa subyacente
a los dos trastornos, dijo Nathans, una droga que aumente esa actividad
podría ser útil. Tal droga podría también
ser eficaz para tratar enfermedades que ocurran en períodos
tardíos de la vida, en los cuales el sistema Norrina-Fz4
podría cumplir alguna función, tal cual ocurre en la
diabetes y en la degeneración macular relacionada a la edad,
dijo Nathans. De igual forma, también se podría ver
beneficiada una condición conocida como retinopatía de la
premadurez, en la cual los bebés prematuros que son tratados con
altos niveles de oxígeno debido a que sus pulmones no
están completamente desarrollados sufren de un desarrollo
vascular retinal anormal.
Dado que la vía Norrina-Fz4 es específica del ojo, una
droga que manipule ese sistema podría ser capaz de tratar estos
trastornos sin muchos efectos secundarios, una mejora significativa con
respecto a drogas que afectan de forma más general el
crecimiento vascular, dijo Nathans.
Sin embargo, enfatizó Nathans, se deben realizar muchos
más trabajos para comprender la función de la vía
Norrina-Fz4 en el desarrollo vascular. “No estamos seguros
cuán generalizada es esta vía”, dijo. “De
hecho, no sabemos mucho sobre el desarrollo vascular en general. El
motivo por el cual la naturaleza se tomó el trabajo de
desarrollar una vía específica sólo para construir
estos vasos en el ojo y en el oído interno plantea un
interrogante fascinante y provocativo. Esto sugiere que pueden existir
otros sistemas de desarrollo vasculares especializados en otros tejidos
y órganos”.
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