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13 de julio de 2000
Nuevo modelo de muerte celular en enfermedades neurodegenerativas
Investigadores en la Universidad de Toronto han descubierto un
principio común que subyace a la muerte de las células
cerebrales en una gran variedad de trastornos neurodegenerativos, como
la degeneración de la retina, la enfermedad de Parkinson y la
enfermedad de Huntington. Los científicos han demostrado que las
neuronas, en lugar de ir enfermándose cada vez más y
muriendo, sucumben ante un acontecimiento catastrófico
único y raro que hace que las células mueran
aleatoriamente durante el curso de la enfermedad.
El descubrimiento pone en duda las asunciones comunes que se
tenían sobre cómo y cuándo mueren las
células nerviosas, como resultado de trastornos
neurodegenerativos. Muchos investigadores estaban de acuerdo con la
"hipótesis del daño acumulativo", que indica que la
muerte de tipos específicos de neuronas es causada por una
acumulación progresiva de daño con el correr del
tiempo.
En un artículo publicado en el número del 13 de julio
de 2000, de la revista Nature, el becario internacional del HHMI
Roderick R. McInnes, conjuntamente con colegas en la Universidad de
Toronto y en la Universidad British Columbia presentan evidencias de un
modelo de "un ataque" de muerte celular en 15 casos distintos de
enfermedades neurodegenerativas.
Según el modelo, las células mutantes del cerebro
funcionan adecuadamente por años o décadas, aún
cuando están bajo un riesgo constante de muerte. Los
investigadores creen que la hipótesis de "un ataque" puede
explicar la muerte neuronal en una amplia variedad de marcos, como la
degeneración de los fotorreceptores, la muerte de las neuronas
del hipocampo por excitotoxicidad, la degeneración cerebelosa en
un modelo de ratón, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad
de Huntington.
El camino hacia el descubrimiento comenzó cuando McInnes y
sus colegas suprimieron el gen de ratón, ROM-1, que es
esencial para las células fotorreceptoras de la retina.
Según lo esperado, los fotorreceptores de ratón murieron.
(En seres humanos, una mutación similar causa retinitis
pigmentosa, una forma de degeneración de la retina). El
índice de muerte celular en la población de
fotorreceptores de ratón no parecía ser totalmente
correcto, si es que estaba ocurriendo un daño acumulativo. En la
mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, los
científicos esperan ver morir a un mayor número de
células, a medida que progresa la enfermedad. Esta muerte masiva
de células en etapas tardías de la enfermedad es uno de
los pronósticos característicos de la hipótesis
del daño acumulativo.
No obstante, las células de ratón del laboratorio de
McInnes desafiaban el patrón de daños acumulativos. En
cambio, la proporción de fotorreceptores que morían
continuaba siendo constante en todo momento, indicando que su riesgo de
muerte es constante. "Nos tomó meses y meses pensar el
significado que podría tener ese riesgo constante de muerte
celular", dice McInnes.
Al buscar en la literatura científica, el equipo
encontró índices de mortalidad celular similares en datos
obtenidos a partir de 15 enfermedades neurodegenerativas diferentes, lo
que sugiere que un principio bioquímico común induce
estos trastornos tan diferentes. Los científicos sugieren que en
cada caso, una mutación que causa enfermedad o una
intoxicación trastorna el equilibrio bioquímico en las
células del cerebro afectadas. Cuando el equilibrio
bioquímico permanece cerca de sus límites normales, la
célula sigue estando perfectamente bien. Pero cuando el
equilibrio se inclina aleatoriamente hacia una dirección, la
célula mutante activa un programa genético que causa la
muerte celular.
"El nuevo modelo muestra que cada tanto, uno puede echar una ojeada
crítica a los datos existentes y hacer un descubrimiento
importante", dijo el genetista de la Universidad de Harvard, Thaddeus
Dryja. "Este descubrimiento ha estado ante los ojos de la ciencia por
décadas. Las bajas exponenciales por muerte celular en las
enfermedades neurodegenerativas no son un secreto, sólo que
nadie se había detenido realmente a pensar lo que significan
para la biología".
Si el modelo de un ataque es correcto, dice McInnes, podría
significar que las neuronas afectadas por la enfermedad de Parkinson,
por ejemplo, no están condenadas necesariamente. La droga
correcta podría revertir el desequilibrio químico
decisivo, que es causado por una mutación, devolviendo a las
células a su estado normal. "Eso es mucho menos
catastrófico que dejar que las células se desmoronen
lentamente por una enfermedad", dice. El desafío, agrega,
consistirá en identificar las reacciones químicas
exactas-y mutaciones subyacentes-que causan cada una de las
enfermedades neurodegenerativas. "Esa no es una tarea fácil",
admite McInnes. "Pero probablemente ahora estemos un paso más
cerca".
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