30 de enero de 2001
Nueva vía en ratones para una enfermedad semejante al lupus
Unos investigadores han anulado un gen que codifica para una enzima
involucrada en la modificación de las moléculas de
azúcar, que se encuentran en la superficie de las
células, lo que produce un trastorno en ratones que se asemeja a
la enfermedad humana, lupus eritematoso sistémico.
Con este descubrimiento se ha relacionado por primera vez a una
enfermedad autoinmune con defectos en los glicanos, cadenas de
carbohidratos de las superficies celulares. Según los
investigadores, su trabajo sugiere que deficiencias en la
construcción de glicanos pueden desempeñar una
función en el inicio de enfermedades autoinmunes humanas, tales
como el lupus. Los trastornos autoinmunes, que tienen lugar cuando el
sistema inmune del cuerpo ataca a sus propios tejidos, afectan a cerca
del cinco por ciento de la población mundial.
“No sabemos si existen ejemplos de enfermedades autoinmunes sistémicas humanas y lupus que puedan ser causadas por mutaciones en este gen. Pero lo que nos preocupa es que actualmente hay muy pocos diagnósticos clínicos para enfermedades debidas a trastornos en los carbohidratos”.
Jamey D. Marth
Los investigadores, conducidos por el investigador del Instituto
Médico Howard Hughes, Jamey D.
Marth, quien se encuentra en la Universidad de California, en San
Diego, publicaron sus resultados en el número del 30 de enero de
2001, de Proceedings of the National Academy of Sciences.
"Hasta ahora, sólo se sabía por asociación que
varios síndromes autoinmunes estaban relacionados con cambios en
la glicosilación", dijo Marth. Mencionó, por ejemplo, que
los anticuerpos que reconocen glicanos son una parte central de la
capacidad del sistema inmune para "ver" a los invasores
extraños. "Sin embargo, no se sabía si los cambios en la
glicosilación causaban los trastornos autoinmunes", dijo
Marth.
Trabajos anteriores tendientes a modelar enfermedades autoinmunes
sistémicas en animales-por ejemplo, alterando
genéticamente los glóbulos blancos sanguíneos-no
habían podido imitar el trastorno humano. "En cambio, las
enfermedades autoinmunes humanas son a menudo una aflicción a
largo plazo o crónica y no parecen estar asociadas a linfocitos
hiperactivos", dijo Marth. "Los pacientes pueden vivir muchos
años con la enfermedad y algunos lo hacen bastante bien, pero la
enfermedad es recurrente. Y en el caso del lupus humano, no parece
haber defectos intrínsecos en el sistema inmune, tales como la
presencia de linfocitos disfuncionales".
Para determinar si los defectos en la glicosilación
participan en las respuestas autoinmunes, Marth y sus colegas anularon
al gen que produce a-manosidasa II en ratones, enzima que poda los
azúcares manosa, evitando el crecimiento de las cadenas de
glicanos de las superficies celulares. La poda permite un crecimiento
más complejo por glicosilación-de la misma forma en que
la poda de un árbol altera su estructura de crecimiento. Sin la
enzima, las células presentan una formación anormal de la
superficie de glicanos. En estudios anteriores realizados con ratones,
Marth y sus colegas habían observado las anormalidades, lo que
sugirió que la enzima podía estar involucrada en una
reacción autoinmune.
Aunque los ratones knock-out no presentaron síntomas agudos
del trastorno inmune a medida que envejecieron, desarrollaron
riñones inflamados y dañados, y anticuerpos
autorreactivos, que son indicativos de anormalidades semejantes a las
del lupus en humanos. "La enfermedad producida en estos ratones era
crónica o a largo plazo y recurrente", dijo Marth. "Y no parece
ser causada por defectos intrínsicos al desarrollo o a la
activación del linfocito, dado que esos parámetros eran
normales".
"Al igual que en los seres humanos con estos trastornos, los
animales tienen una expectativa de vida variada", dijo Marth. "Pueden
vivir el equivalente humano de sesenta o setenta años, a pesar
de que su función renal varía y algunos de ellos mueren
mucho más jóvenes debido a insuficiencia renal".
También resultaba curioso, dijo Marth, que la
producción de glicanos en algunos tejidos parecía
llevarse a cabo a través de una vía que no
requería de la enzima a-manosidasa II. La exploración de
vías diferentes en tejidos diferentes debería brindarnos
más información sobre la función y la maquinaria
de glicosilación, dijo. Marth dijo que no son claras las
implicancias clínicas del descubrimiento de los efectos de la
anulación del gen de la a-manosidasa II.
"No sabemos si existen ejemplos de enfermedad autoinmune
sistémica humana y lupus que puedan ser causadas por mutaciones
en este gen", dijo. "Pero lo que nos preocupa particularmente es que
actualmente hay muy pocos diagnósticos clínicos para
enfermedades debidas a trastornos en los carbohidratos. Tales
síndromes han sido descubiertos hace tan sólo cinco
años. Y fueron detectados por casualidad, gracias a un
análisis de alcoholismo que detecta la glicosilación
anormal en el hígado, debido a la ingesta de alcohol", dijo.
Marth acentuó que no se conocerá el papel que
desempeñan los defectos en la glicosilación en la
enfermedad autoinmune, hasta que las clínicas inicien
análisis rutinarios para estos trastornos, especialmente en el
50 por ciento de los niños que presentan síntomas de
enfermedades metabólicas hereditarias y desconocidas.
Se necesitan estudios adicionales para entender cómo una
enfermedad autoinmune produce la inactivación de a-manosidasa
II, dijo. Los glicanos anormales podrían activar directamente el
sistema inmune, o podría ser que causen indirectamente el
malfuncionamiento de la célula y su muerte, lo que
hiperactivaría al sistema inmune, creando una inflamación
crónica, dijo Marth.
También destacó que se ha demostrado que los
compuestos que inhiben a-manosidasa II tienen un efecto
terapéutico como drogas anticancerígenas. "En estudios
realizados en animales, estos compuestos han inhibido el crecimiento
tumoral y la metástasis", dijo Marth. "Estos resultados ofrecen
la posibilidad de que la inhibición de la enzima pueda modular
el umbral entre inmunidad y autoinmunidad, lo que serviría para
ajustar el reóstato de forma tal que se induzca al sistema
inmune para que suprima el crecimiento tumoral", dijo.
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