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Los becarios internacionales de investigación de 2006 del Instituto Médico Howard Hughes de Latinoamérica y Canadá

Los becarios internacionales de investigación de 2006 del Instituto Médico Howard Hughes de Latinoamérica y Canadá

Summary

Luis G. Brieba de Castro, Ph.D.
Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional
Ciudad de México, México

Luis Brieba de Castro, recientemente nombrado becario internacional de investigación del HHMI, realiza investigación para entender cómo el ADN que se encuentra fuera del núcleo de las células produce proteínas. Ese ADN, llamado ADN mitocondrial, se encentra en pequeñas estructuras celulares llamadas mitocondrias. Las mutaciones en el ADN mitocondrial han sido relacionadas con varias condiciones médicas hereditarias, entra las que se encuentran algunas formas de pérdida de la audición y de la visión.

Los científicos saben que el ADN mitocondrial se heredada solamente de la madre, pero no entienden todavía completamente los mecanismos básicos del metabolismo del ácido nucleico ni cómo daños en el ADN se relacionan con las enfermedades. Brieba de Castro espera poder encontrar las respuestas que podrían conducir a intervenciones genéticas para corregir ciertos desórdenes hereditarios. Siguiendo estudios anteriores sobre la replicación del ADN de un bacteriófago, que es un tipo de virus que infecta bacterias, él está trabajando en la levadura Saccharomyces cerevisiae para explorar cómo funciona el ADN de las mitocondrias.

Brieba de Castro utiliza una amplia gama de técnicas de laboratorio para estudiar la ADN mitocondrial, incluyendo cristalografía de rayos X. Está investigando qué sucede en los sitios adonde las cadenas de ADN se rompen y está estudiando los procesos implicados en el montaje de grandes complejos proteicos durante y después de la replicación del ADN.

Miguel L. Concha, M.D., Ph.D.
Universidad de Chile
Santiago, Chile

Los lados izquierdo y derecho del cerebro procesan la información de forma diferente, y el neurocientífico Miguel Concha, desea saber por qué. El recientemente nombrado becario internacional de investigación del HHMI retornó a su Chile natal después de trabajar con Steve Wilson, conocido neurólogo de University College, en Londres, para continuar investigando por qué los dos lados del cerebro se desarrollan de forma distinta y el porqué de su importancia.

Concha utiliza el pez cebra como modelo para su investigación. Usando el tejido embrionario de los lados izquierdo y derecho del cerebro del pez cebra, intenta determinar qué genes controlan el desarrollo neuroanatómico. También está investigando vías de señalización para entender el papel que estas cascadas moleculares desempeñan en el desarrollo de los mecanismos que diferencian los lados izquierdo y derecho del cerebro.

También está estudiando los cerebros de distintos vertebrados para entender el desarrollo asimétrico en un contexto evolutivo –dónde y cómo divergieron los mecanismos del desarrollo del cerebro de las especies–.

Diego de Mendoza, Ph.D.
Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario, CONICET
Rosario, Argentina

Las bacterias Gram-positivas –que causan muchas enfermedades humanas, que van desde leves trastornos estomacales hasta casos fatales de envenenamientos por comidas– tienen paredes celulares compuestas, en parte, de ácidos grasos llamados lípidos. Diego de Mendoza, becario internacional de investigación del HHMI desde 2002, ha pasado varios años examinando cómo las bacterias sintetizan los compuestos que constituyen esas membranas lipídicas.

Su interés actual se centra en las vías de señalización celular implicadas en el proceso. Espera, una vez que identifique todos los pasos de esta cadena molecular, poder interrumpir el proceso con antibióticos que tengan como blanco de ataque un paso específico.

Su laboratorio publicó recientemente en EMBO Journal que la molécula malonil-CoA controla la función de FapR que es una molécula que controla la expresión de muchos de los genes implicados en la síntesis de lípidos. de Mendoza ahora está trabajando para evitar que FapR funcione adecuadamente en el patógeno alimentario llamado Listeria monocytogenes.

A. Belén Elgoyhen, Ph.D.
Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular, CONICET
Buenos Aires, Argentina

Belén Elgoyhen, becaria internacional de investigación del HHMI desde 1997, estudia la estructura y función de partes de las minúsculas células ciliadas del oído interno que permiten que los seres humanos puedan entender el habla o la música. Esas células ciliadas ubicadas en la cóclea, pieza del oído interno, son realmente las extremidades de los receptores de los nervios que transforman las ondas acústicas en señales eléctricas que el cerebro puede procesar, de forma muy semejante a la que una computadora descifra señales numéricas.

En esta parte del sistema auditivo, las células nerviosas retransmiten la señales que entran a las células ciliadas usando el neurotransmisor químico acetilcolina. Los receptores de la superficie de las células ciliadas que detectan la presencia de acetilcolina son moléculas complicadas, compuestas por varias subunidades. Elgoyhen descubrió un gen que codifica para una de las subunidades cuando era estudiante postdoctoral de Steve Heinemann, del Instituto Salk.

Como becaria internacional de investigación del HHMI, ha continuado caracterizando mediante estudios genéticos las varias subunidades de estos receptores. Al estudiar las células ciliadas de la cóclea de ratones modificados genéticamente, espera aprender cómo estos receptores contribuyen a la audición y al sentido del equilibrio.

A. Carlos Frasch, Ph.D.
Instituto de Investigaciones Biotecnológicas, Universidad Nacional de General San Martín
Buenos Aires, Argentina

Carlos Frasch es parte del equipo científico que publicó las secuencias del genoma de tres especies importantes de tripanosomas en una edición especial de la revista Science publicada en julio de 2005. Estos parásitos unicelulares son responsables de varias enfermedades humanas debilitantes y a veces fatales, tales como la enfermedad del sueño y la enfermedad de Chagas, que son frecuentes en países tropicales. Sus genomas tienen el interés de los científicos porque albergan una vía para posibles curaciones y porque sirven como forma para explorar la diversidad genética.

Los tripanosomas han desarrollado a lo largo de la evolución esquemas elaborados para evadir los sistemas inmunes de sus anfitriones. Frasch examina uno de estos esquemas: el mecanismo del parásito para expresar un repertorio grande de distintas moléculas de superficie, un truco que puede explicar su capacidad de evadir las defensas del anfitrión como si fuera un camaleón.

Becario internacional de investigación del HHMI desde 1997, Frasch actualmente explora esto y otros mecanismos de modulación de expresión génica en tripanosomas. Espera que el entender los trucos genéticos del parásito conduzca a nuevas formas de tratar o de prevenir la enfermedad.

Fernando A. Goldbaum, Ph.D.
Fundación Instituto Leloir
Buenos Aires, Argentina

Fernando Goldbaum desea descubrir los secretos de la brucelosis, infección bacteriana que causa una fiebre debilitante que afecta a seres humanos, quienes pueden infectarse al beber leche sin pasteurizar. El organismo infecta a muchas especies de animales que pastan. En la Argentina natal de Goldbaum, la brucelosis infecta a casi el 10 por ciento del ganado y está ampliamente distribuida en el bisonte del Parque Nacional Yellowstone de los EE.UU..

En animales, la brucelosis puede causar infertilidad y abortos. Según el Ministerio de Agricultura de los EE.UU., los intentos de erradicarla y las pérdidas de ganado han costado miles de millones de dólares en todo el mundo. Goldbaum, jefe del laboratorio de inmunología estructural y molecular de la Fundación Instituto Leloir, en Buenos Aires, intenta comprender mejor la forma en la que funciona la Brucella, que es la bacteria que causa la brucelosis.

Goldbaum ha sido becario internacional de investigación del HHMI desde 2002 y estudia el proceso del metabolismo de riboflavina en Brucella para determinar la forma en la que el mismo se relaciona con la virulencia de la bacteria. La riboflavina es una molécula esencial para la actividad catalítica; muchas enzimas dependen de ella para funcionar correctamente. Goldbaum caracterizó recientemente la estructura de una de estas enzimas. Goldbaum espera que una comprensión profunda del metabolismo de la Brucella lleve a nuevas formas de prevenir la diseminación de la brucelosis.

Lea Harrington, Ph.D.
Ontario Cancer Institute
Toronto, Canada

Lea Harrington, a newly named HHMI international research scholar, is working to understand how the length of telomeres—sequences of DNA at the tips of chromosomes—influences susceptibility to cancer. Without a means to replace them, telomeres shorten with each cell division, exposing the chromosome to potential degradation.

The enzyme telomerase replenishes telomeres; however, it is almost completely shut off in normal adult cells. Many cancer cells have figured out a way to reactivate telomerase, allowing tumors to keep growing. As a result, telomere/telomerase interactions have become a focus of cancer researchers.

In her lab at the Ontario Cancer Institute, Harrington investigates telomere maintenance and its effects on genome stability and cancer susceptibility. Working in mice, her lab has identified two of the protein components of mammalian telomerase. They are testing the interaction of these components within cells, trying to determine at what stage each helps to perpetuate cell growth. They are also working in yeast to identify novel genes whose deletion exacerbates the loss of telomerase activity. Harrington hopes to determine if these genes play a role in the maintenance of telomere integrity and length in mammals.

Luis R. Herrera Estrella
Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional
Irapuato, Mexico

Las plantas quedan atascadas al lugar donde echan raíces. Este simple hecho presenta un desafío para el desarrollo: ¿Cómo prosperan las plantas si tienen la desgracia de arraigarse en ambientes que no son óptimos?

Luis Herrera Estrella, asociado extranjero de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos, ha demostrado que la escasez de fosfato, alimento esencial, activa cambios en la división celular y en la diferenciación celular. También ayuda a modificar la estructura de las raíces para poder buscar mejor ese alimento en el suelo. Pero poco se sabe sobre la forma en la que las plantas detectan la disponibilidad de fosfato y regulan su propio desarrollo de forma correspondiente.

Continuando el trabajo que ha realizado desde 1991 como becario internacional de investigación del HHMI, Herrera Estrella está buscando los genes involucrados en el sistema de percepción de fosfato y las vías de señalización que controlan el desarrollo del sistema de raíces en Arabidopsis thaliana, pequeña planta con flores. Arabidopsis, que es parte de la familia de la mostaza, no tiene ningún fin agrícola, pero su pequeño genoma, ya secuenciado, la ha convertido en un modelo científico ideal para estudiar plantas. Herrera Estrella ha identificado formas mutantes de Arabidopsis que no pueden detectar la disponibilidad de fosfato.

Philip Hieter, Ph.D.
University of British Columbia
Vancouver, Canada

"Synthetic lethality" is the molecular biology equivalent of drinking and driving: Mutations in two different genes individually may cause no harm, but in combination, may be fatal. Philip Hieter, a yeast expert and newly named HHMI international research scholar, plans to use the concept of synthetic lethality to fight cancer. He is looking for gene mutations that might lethally pair with the gene mutations found in tumor cells, causing the tumors to die. Nearby healthy cells, which lack muttions in one of the "partner" genes, would be unharmed.

Hieter will study genetic mutations in yeast to find the pairs he seeks. The principle of evolutionary conservation means that humans and yeast have genes in common, and the same mutations that can lead to human cancers can be studied more easily in yeast.

Using a technique called RNA interference (RNAi), which allows researchers to selectively turn off genes in human cells by duping them into destroying the gene's messenger RNA before it can produce a protein, Hieter will systematically combine and shut off the various pairs of genes first discovered in yeast, seeking to distinguish lethal and nonlethal pairings that might be used to selectively kill cancer cells.

Timothy R. Hughes, Ph.D.
University of Toronto
Toronto, Canada

A newly named HHMI international research scholar, Timothy Hughes likens genomes to a software program that contains its own instructions for installation. The challenge for scientists is to understand those instructions.

The instructions on a strand of DNA include not only genes, but also regulatory elements that tell the cell when to turn those genes on. Fortunately, many of those instructions are conserved, meaning they are the same in different species, so by comparing genomes, it is possible to narrow down the possible combinations of genes and regulatory mechanisms.

Taking advantage of that evolutionary fact, Hughes is comparing vertebrate genomes in search of regulatory elements. He will place genes on chips called microarrays that can contain hundreds of different pieces of DNA. Then he will test hundreds of regulatory elements on the genes to see which ones turn on gene expression. Using computational data analysis to analyze the results, Hughes hopes to create evolutionary trees of genes and regulatory elements that show conserved and divergent gene expression "instructions." His work should enhance understanding of how vertebrate transcriptional regulatory networks work and how they have evolved.

Alberto R. Kornblihtt, Ph.D.
Universidad de Buenos Aires
Buenos Aires, Argentina

Un gen no significa una proteína. De hecho, distintos procesos moleculares, incluyendo un fenómeno conocido como maduración por corte y empalme alternativa, puede hacer que un gen codifique una amplia gama de proteínas.

Alberto Kornblihtt, quien ha sido premiado con la beca internacional de investigación del HHMI dos veces, se encuentra trabajando para comprender las vías que regulan tanto la maduración por corte y empalme alternativa como la conversión de ADN en ARN (primer paso en la construcción de una proteína a partir de su molde genético), y la forma en la que esas vías pueden mutar y causar enfermedades humanas. Su trabajo previo demostró que aproximadamente el 25 por ciento de los genes humanos contienen múltiples regiones de maduración por corte y empalme alternativas. Estudios adicionales demostraron que estas regiones pueden comunicarse entre sí para producir proteínas con combinaciones específicas de las secuencias que sirven como ladrillos de construcción, conocidas como exones.

Kornblihtt se centrará ahora en el mecanismo o mecanismos de interrelación y lo que hace que tengan lugar en las células humanas. También investigará la forma en la que las células cambian los patrones de maduración por corte y empalme alternativa en respuesta al daño en el ADN causado por la irradiación ultravioleta.

M. Fatima Leite, Ph.D.
Federal University of Minas Gerais
Belo Horizonte, Brazil

Calcium is necessary not just to build strong bones and teeth: it is crucial for cellular signaling as well. Fatima Leite, a newly named HHMI international research scholar, wants to find out to what degree cell growth is stimulated by calcium signals in the nucleus, and how that growth is regulated.

Calcium signals respond to hormones, growth factors, neurotransmitters, and sensory systems, all of which are important for organ development and carcinogenesis. Leite plans to capitalize on her experience regenerating liver cells to test whether the calcium signaling pathway in the nucleus is necessary for organ development.

Using small interfering RNAs to silence genes, she will determine whether growth factors induce the release of the calcium ion in the nucleus. Then she plans to use microarrays, which are large sets of DNA molecules spotted onto a solid matrix (such as a microscope slide), to screen for any resulting alterations in protein expression.

Freda D. Miller, Ph.D.
Hospital for Sick Children
Toronto, Canada

In the ever-changing landscape of stem cell research, scientists have discovered a more accessible source of cells that may be equally useful for studying neurodegenerative diseases. Freda Miller, a newly named HHMI international research scholar, discovered the cells, called skin-derived precursors (SKPs).

Isolated from rodent and human skin, SKPs exhibit properties similar to embryonic neural crest stem cells, those able to differentiate into a host of nervous system cells. But, while neural crest stem cells only differentiate in early development, Miller found that SKPs maintain the ability to differentiate into adulthood.

A senior scientist at the Hospital for Sick Children in Toronto, Miller plans to characterize the physiological role of SKPs in skin maintenance and repair. She also wants to assess the potential of these cells as therapies for neurological diseases. Using cultured SKPs transplanted into the skin and the neural crest of embryonic chicks, she will map the fate of progeny cells. By isolating SKPs from two patient populations, she hopes to determine whether human SKPs can be used to identify the causes and potential therapies for many neurological diseases.

Pedro L. Oliveira, Ph.D.
Federal University of Rio de Janeiro
Rio de Janeiro, Brazil

Bloodletting is no longer common medical practice, but blood-sucking organisms are still important to science. Pedro Oliveira hopes they will provide a window into the evolution of defenses against oxidative stress, which occurs when free radicals produced by normal biochemical processes damage cells. Understanding how bloodsuckers such as mosquitoes, ticks, and the so-called kissing bug evolved to avoid oxidative stress, researchers will be one step closer to understanding how a species becomes a vector for disease.

Heme, the iron-containing component of hemoglobin, is a compound that can hurt as well as help cells. It regulates protein function by controlling stress-related gene expression, but it also promotes oxidative damage. With his second HHMI international research award, Oliveira wants to learn how blood-feeders such as mosquitoes or ticks avoid oxidative damage while ingesting large amounts of heme. He recently identified a unique heme-degradation pathway in the kissing bug Rhodnius prolixus, a blood-sucking insect that transmits Chagas disease.

Oliveira, who first won an HHMI international research award in 2000, now plans to characterize the defenses against heme toxicity for four blood-sucking organisms: the kissing bug, mosquitoes, ticks, and a worm called Schistosoma mansoni. Understanding how heme controls gene expression and antioxidant production will enable researchers to determine how these defenses are regulated.

Raúl A. Padrón, Ph.D.
Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas
Caracas, Venezuela

A medida que los investigadores descubren los mecanismos moleculares que controlan la contracción muscular, se hace más probable poder desarrollar tratamientos de trastornos cardiacos genéticos tales como la cardiomiopatía hipertrófica familiar (CHF), que a menudo causa muerte prematura. Raúl Padrón, becario internacional de investigación del HHMI desde 1997, es uno de los que se encuentra a cargo de dilucidar los mecanismos moleculares que funcionan en el músculo cardíaco sano y enfermo.

El músculo cardiaco está compuesto por filamentos gruesos y finos que se deslizan entre sí para producir la contracción celular. En estudios anteriores, Padrón y sus colegas reconstruyeron las docenas de moléculas de la proteína miosina que componen la superficie de los filamentos gruesos de una célula muscular. Después de que él y sus colegas determinaron su estructura, pudieron demostrar la forma en la que los filamentos gruesos se desactivan en el músculo relajado, abriendo el camino hacia la comprensión de la forma en la que el calcio activa los movimientos musculares a nivel molecular, una pregunta que él y su laboratorio explorarán durante los próximos cinco años.

Ahora Padrón espera llegar al corazón de las causas de una cardiomiopatía específica. Desea determinar la forma en la que mutaciones específicas hacen que los mecanismos moleculares de activación muscular funcionen incorrectamente, llevando al tipo de hipertrofia ventricular media de la CHF. Padrón intercambiará filamentos normales de tejido muscular por filamentos mutados en el laboratorio, para explorar los defectos estructurales y funcionales causados por las mutaciones.

Javier F. Palatnik, Ph.D.
Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario, CONICET
Rosario, Argentina

La Arabidopsis thaliana es el equivalente botánico al ratón de laboratorio. A pesar de tener sólo 5 cromosomas, el genoma de la planta tipo mostaza contiene 25.000 genes, aproximadamente el número estimado de genes del genoma humano. También al igual que el genoma humano, la Arabidopsis contiene pequeños pedazos de ADN que codifican para microARNs –que por mucho tiempo se pensó eran basura genética– que en realidad pueden resultar ser reguladores importantes la expresión génica. Por lo tanto, al igual que el ratón, Arabidopsis es un modelo excelente para estudiar genética.

Con la utilización de Arabidopsis, el biólogo de desarrollo vegetal Javier Palatnik descubrió recientemente la forma en la que los microARNs controlan la forma de la planta al inactivar a ARNs mensajeros más grandes. Palatnik ha sido nombrado becario internacional de investigación del HHMI recientemente.