La Real Academia de las Ciencias de Suecia anunció hoy que Robert J. Lefkowitz, investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) en la Universidad de Duke, y Brian K. Kobilka de la Facultad de Medicina de Stanford son los galardonados con el premio Nobel de Química 2012 por estudios sobre los receptores acoplados a proteínas G.

Según la Real Academia de las Ciencias de Suecia, el premio Nobel de Química de este año fue otorgado por revolucionarios descubrimientos que revelan el funcionamiento interno de una importante familia de los receptores de este tipo: receptores acoplados a proteínas G.

Fue un misterio por mucho tiempo cómo hacían las células para percibir su entorno. Los científicos sabían que hormonas como la adrenalina tenían poderosos efectos: aumento de la presión arterial y hacer que el corazón lata más rápidamente. Se sospechaba que las superficies celulares contenían algún tipo de receptor para las hormonas. No obstante, por la mayor parte del siglo 20 no se supo cuáles eran esos receptores ni cómo funcionaban.

Las células de nuestro cuerpo están constantemente expuestas a una variedad de señales químicas –hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, e incluso a veces medicamentos– que tienen que interpretar y traducir en una respuesta. Esta tarea es manejada por los receptores que cubren las membranas celulares. Lefkowitz, que fue nombrado investigador del HHMI en Duke en 1976, esencialmente definió el campo de la biología de receptores a través de su trabajo con receptores acoplados a proteínas G, la familia más grande y dominante de receptores celulares. Se sabe que existen más de miles de estos receptores en todo el cuerpo, dónde juegan un papel crítico en la visión, el olfato y el gusto, y en la regulación de la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la tolerancia al dolor, el metabolismo de glucosa, y virtualmente todos los procesos fisiológicos conocidos.

Sorprendentemente, Lefkowitz nunca tuvo la intención de enfocar su carrera en la investigación. Durante su infancia en el Bronx, leía ficción médica e historias de detectives, y cuando estuvo en tercer grado decidió que quería ser médico. Fue a la Facultad de Medicina en la Universidad de Columbia, terminando primero en su clase. Pero durante una beca de dos años en los Institutos Nacionales de Salud entre 1968 y 1970, quedó atrapado por la biología de receptor, que era un campo que entonces estaba en su infancia.

En ese momento, los experimentos realizados en otros laboratorios sólo habían sugerido la presencia de receptores celulares, pero nadie había demostrado su existencia. Lefkowitz, sin embargo, estaba convencido de que eran reales, y se dispuso a aislarlos. Comenzando con el receptor β2-adrenérgico en 1982, Lefkowitz aisló ocho de los nueve subtipos de receptores adrenérgicos, y determinó sus secuencias completas de aminoácidos. Los receptores β-adrenérgicos se encuentran entre los receptores acoplados a proteínas G más comunes. Regulan la respuesta de lucha o huida del cuerpo al responder a la epinefrina.

Lefkowitz también descubrió dos nuevas familias de proteínas que desensibilizan a los receptores acoplados a proteínas G –hallazgo que ha ayudado a los científicos a comprender, en términos moleculares, cómo los receptores se vuelven tolerantes a ciertos medicamentos–. La primera es una nueva familia de enzimas llamadas quinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRK), entre las que se encuentra la quinasa de receptor β-adrenérgico (βRK). La segunda familia consiste en un grupo de proteínas denominadas arrestinas. Demostró que ambas familias de proteínas se distribuyen ampliamente, y que sus acciones no se limitan a los receptores β-adrenérgicos.

Lefkowitz predice que el comprender las acciones de las arrestinas y las GRKs eventualmente puede conducir a nuevos tratamientos para enfermedades humanas, entre las que se encuentra la insuficiencia cardiaca. Recientemente, su laboratorio ha descubierto que el sistema β-arrestina / GRK en realidad es bifuncional. Sirve como un sistema de transducción de señal que provee de andamiaje a diferentes sistemas de señalización, tales como MAP quinasas o AKT y hasta receptores, incluso cuando desensibiliza proteínas G. Lefkowitz ha encontrado que es posible diseñar fármacos que, además de servir como antagonistas de la señalización de proteínas G, sirven como agonistas o estimulantes de la señalización beneficiosa mediada por β-arrestina. Tales ligandos “sesgados” pueden representar una clase completamente nueva de agentes terapéuticos.

Lefkowitz es ampliamente reconocido por sus más de tres décadas de descubrimientos en el laboratorio y su incansable devoción para con sus alumnos. A través de los años, ha formado centenares de estudiantes de doctorado y postdoctorado en su laboratorio. Al mismo tiempo que reconoce que no hay una receta para generar investigadores exitosos, Lefkowitz admite que es en gran medida un mentor directamente involucrado, alguien que disfruta de las interacciones diarias con los que trabajan en su laboratorio. En reuniones de grupos pequeños que tienen lugar tres o cuatro veces a la semana en su oficina, discute los resultados y planea las estrategias con los estudiantes que trabajan en proyectos relacionados.

Sobre su propia investigación, Lefkowitz dice que permanece fascinado por la forma en que “continuamente se renueva y siempre se siente fresco. Vengo a trabajar todos los días con una gran expectativa y curiosidad sobre los nuevos descubrimientos e ideas que se cruzarán en nuestro camino. Cada pregunta que podemos contestar plantea varias preguntas nuevas que parecen incluso más interesantes que la que acabamos de responder”.