15 de septiembre de 2000
Investigadores determinan la forma en que una droga bloquea a una enzima que provoca leucemia
Al explorar cómo una nueva droga anticancerígena
inhibe a un interruptor proteico incontrolable que causa leucemia
mieloide crónica (LMC), unos investigadores han descubierto
evidencias de que las alteraciones en la forma de la proteína se
pueden explotar para apagar el interruptor de una manera precisa.
Si se prueba que es un fenómeno general, tal preciso control
de la actividad de estos interruptores, llamados quinasas,
podría ofrecer a las compañías
farmacéuticas y a los investigadores de ciencia básica,
nuevas herramientas para manipular las vías de
señalización que controlan el crecimiento celular y una
amplia gama de otras funciones.
“Los detalles de las acrobacias moleculares que experimentan estas proteínas mientras se activan e inactivan, están demostrando ser realmente gratificantes y fascinantes para los estudios de ciencia básica. Es doblemente gratificante ver cómo se relaciona este trabajo con los de desarrollo de drogas”.
John Kuriyan
En un artículo en el número del 15 de septiembre de
2000, de la revista Science, el investigador del Instituto
Médico Howard Hughes, John Kuriyan y colegas
en la Rockefeller University, en el Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center, y en la State University of New York, en Stony Brook,
divulgaron que sus estudios de cristalografía de rayos X han
revelado cómo la droga anticancerígena STI-571 inhibe a
la tirosina quinasa Abelson (Abl).
En la LMC, la proteína Abl, que es un interruptor celular que
normalmente se comporta bien, se sobreactiva debido a un intercambio
cromosómico que tiene lugar durante el desarrollo de las
células sanguíneas. Los genes Abl y Bcr,
que se encuentran en cromosomas distintos, se fusionan, dando como
resultado una enzima híbrida Bcr-Abl que causa la
sobreproliferación de los leucocitos.
"La regulación de la quinasa Abl ha sido un misterio
importante al que nos hemos enfrentado por muchos años", dijo
Kuriyan. "Estábamos particularmente interesados en el hecho de
que aunque Abl es muy similar a la muy conocida familia
Src de oncogenes, que también producen quinasas, la droga
STI-571 inhibe Abl pero no a las quinasas de Src". Las quinasas son
enzimas que activan proteínas, en vías de
señalización celulares, agregando grupos fosfato a esas
proteínas. STI-571 fue desarrollada por Novartis Pharmaceuticals
Corporation y, actualmente, se está probando como tratamiento
para la LMC en ensayos clínicos de fase II.
"Esta misteriosa afinidad y especificidad extremas de STI-571 tiene
un interés más general porque las proteínas
quinasas son elementos cruciales en las vías de
transducción de señales que controlan el crecimiento
celular, la muerte de la célula y otros procesos", dijo Kuriyan.
"De esta manera, el entender cómo las quinasas se activan y
desactivan es un asunto de extremo interés".
Para entender la base molecular de la especificidad de STI-571 por
Abl, los científicos utilizaron cristalografía de rayos X
para obtener una estructura cristalina de alta resolución del
dominio catalítico de Abl unido a STI-571. En los estudios de
cristalografía de rayos X, los investigadores bombardean
cristales de proteína con rayos X y, luego, deducen la
estructura de la proteína analizando el patrón de
difracción producido por los rayos X.
El análisis de la estructura combinada de STI-571 y Abl, y
los resultados de experimentos bioquímicos adicionales fueron
sorprendentes, dijo Kuriyan, porque revelaron que STI-571 sólo
se unía a Abl inactiva y que no reconocía la forma activa
de la proteína. Los estudios demostraron que STI-571 apuntaba a
la proteína Abl sólo cuando una estructura clave de Abl,
llamada lazo de activación, se encontraba inactiva.
"Básicamente, demostramos que STI-571 se une a Abl en su
posición de reposo, pero no cuando el lazo de activación
está en su posición activa", dijo Kuriyan. Así,
acentuó, la preferencia de la droga por Abl sobre Src se puede
explicar por la diferencia entre las formas inactivas de Abl y de
Src.
El descubrimiento de las diferencias entre las conformaciones
inactivas de Abl y Src nos hace esperar que las formas inactivas de
otras quinasas también puedan resultar ser distintas, dijo
Kuriyan. "El genome humano contiene centenares de proteínas
quinasas, entre las cuales las proteínas Abl y Src son apenas
dos ejemplos", dijo. "Y cada una de estas quinasas es un interruptor
crucial pero en un circuito de señalización distinto, con
diferentes substratos y diferentes señales que las activan e
inactivan.
"Sin embargo, puesto que todas las quinasas, esencialmente,
catalizan la misma reacción química, ha preocupado lo
extremadamente difícil que sería descubrir
pequeñas y específicas moléculas que puedan
inactivar a una quinasa pero no a las otras.
"Este último descubrimiento es ciertamente alentador ya que
promete el desarrollo de inhibidores específicos de
proteínas quinasas", dijo Kuriyan, aunque advirtió que
"la LMC podría ser especial por el hecho de que su causa
está relacionada, tan singularmente, con la activación de
una quinasa específica".
Sin embargo, dijo, el entender las diferencias estructurales entre
las quinasas ofrece la esperanza de diseñar compuestos
específicos para las quinasas. En el caso de Abl, por ejemplo,
el conocer la forma tridimensional del sitio de reconocimiento puede
estimular el desarrollo de drogas nuevas que inhiban la actividad de
Abl, bloqueando ese sitio. Estas drogas pueden resultar ser una
alternativa atractiva para STI-571, si esta se vuelve ineficaz por
resistencia a drogas u otros factores fisiológicos.
Kuriyan también considera que los trabajos de su grupo y de
otros, ofrecen caminos prometedores para una mayor investigación
básica. "Los detalles de las acrobacias moleculares que
experimentan estas proteínas mientras se activan e inactivan,
están demostrando ser realmente gratificantes y fascinantes para
los estudios de ciencia básica; y es doblemente gratificante ver
como se relaciona este trabajo con los de desarrollo de drogas",
dijo.
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