26 de abril de 2005
Investigadores incrementan la compresión de una arritmia devastadora de la niñez
Investigadores que previamente establecieron la causa
genética de una rara pero severa forma de arritmia
cardíaca que afecta a los niños, ahora han identificado
una segunda mutación que está muy relacionada y que
también causa la enfermedad.
Su investigación demuestra que, al igual que en la forma
mejor conocida del síndrome de Timothy (ST), la forma
atípica ST2 recientemente descubierta también es causada
por mutaciones genéticas espontáneas que interfieren con
los canales de calcio. Estos canales son responsables de la
regulación de la excitación y contracción del
corazón. Sin embargo, el ST2 se presenta debido a mutaciones en
una forma levemente distinta del gen, que se expresa de forma
importante en el corazón y en el cerebro. Consecuentemente, los
niños con ST2 presentan arritmias y deficiencias cognitivas
más severas, encontraron los investigadores.
“Ésta es sólo una de las mutaciones que creemos son un espectro de mutaciones en este gen que causan una variedad de arritmias cardíacas”.
Mark T. Keating
Mark T. Keating, investigador Instituto Médico Howard Hughes,
y sus colegas en el Hospital de Niños de Boston y en la Facultad
de Medicina de Harvard publicaron sus resultados el 26 de abril de
2005, en la edición temprana de Internet de Proceedings of
the National Academy of Sciences. Colaboraron con Katherine Timothy
—por quien se le dio nombre al síndrome— y sus
colegas en la Universidad de Utah.
Los niños con síndrome de Timothy tienen una gama de
problemas, que incluyen enfermedades cardíacas
congénitas, deficiencia inmunitaria, concentraciones de
azúcar en sangre bajas e intermitentes, anormalidades cognitivas
y autismo. También presentan unas características
fusiones de las membranas de los dedos de manos y pies, o
sindactilias.
En la investigación anterior publicada en el número
del 1 de octubre de 2004, de la revista Cell, Keating,
Igor Splawski, Timothy, y sus colegas informaron que una
mutación en el gen para un canal de calcio particular conocido
como CaV1.2 era la causa del síndrome de Timothy. Los
canales de calcio son proteínas que se asemejan a poros y que se
encuentran en las membranas de las células, donde controlan la
entrada y salida de calcio de la célula. El calcio es una de las
moléculas de señalización más importante
del cuerpo, y la perturbación del transporte del calcio puede
causar una amplia gama de trastornos.
El gen para el canal CaV1.2 se expresa no sólo en
las células del músculo cardíaco, sino
también en tejidos cerebrales adultos y fetales, el sistema
gastrointestinal, los pulmones, el sistema inmune, el músculo
liso y los testículos.
Durante la función normal del corazón, los canales de
calcio se deben inactivar entre los latidos del corazón para
permitir que las células cardíacas recuperen su polaridad
eléctrica. Los investigadores encontraron en sus estudios
anteriores con pacientes con ST, sin embargo, que el canal mutado no se
inactivaba a sí mismo correctamente para bloquear el flujo de
calcio en el momento apropiado. Esto da lugar a arritmias
cardíacas que pueden ser peligrosas para la vida, dijo
Keating.
“Una cosa que nos sorprendió en el estudio anterior fue
que todos los sujetos de estudio tenían exactamente la misma
mutación”, dijo. “Lo que es muy inusual en cualquier
trastorno, incluso uno tan inusual como el ST. Encontramos
difícil de creer que no hubiera otras mutaciones en este gen que
causaran anormalidades características y
significativas”.
Así, los investigadores buscaron a otros pacientes que
tenían características similares a las de los pacientes
con ST, pero que también presentaban diferencias claras. Los
investigadores encontraron a dos de tales pacientes, a un niño y
a niña con las mismas clases de arritmias cardíacas.
“Estos pacientes tenían arritmias muy severas, aún
más severas que las del ST”, dijo Keating. “De
hecho, éste es probablemente el síndrome más
severo de arritmias que yo conozca”.
Keating observó que los niños con ST2 atípico
presentaban un retraso mental más severo, y ninguno tenía
la sindactilia característica del ST.
El análisis genético que los investigadores realizaron
de los dos niños reveló una mutación muy
relacionada con la que causa el ST. Los niños con ST tienen una
mutación en una región del gen del canal de calcio
llamada exón 8A. Sin embargo, los niños con ST2
presentaban mutaciones en una región de gen llamada exón
8, que produce una versión ligeramente distinta de la
proteína del canal que la que produce el exón 8A.
La región del exón 8 del gen se expresa en muchos
tejidos una vez que el gen del canal de calcio se transcribe a ARN
mensajero para producir el canal proteico, pero se corta y se ensambla
de una forma ligeramente distinta a la del exón 8A.
“Fue sorprendente que las mutaciones ST2 terminaran
llevándose a cabo en la forma alternativa de maduración y
empalme del exón 8, y en la misma región general que la
mutación del ST”, dijo Keating. El análisis de los
investigadores también reveló que la forma del
exón 8 del gen es la forma predominante que se expresa en el
corazón y en el cerebro, lo que probablemente explica
porqué el ST2 está asociado a tales arritmias
cardíacas y retrasos mentales severos, dijo Keating.
“Este estudio nos dice que mutaciones ya sean en el
exón 8A u 8 pueden causar una forma del síndrome de
Timothy”, dijo Keating. “Son básicamente
permutables, como sustituir el parachoque de un automóvil por
otro con sólo una leve variación. Sin embargo, el estudio
identificó a un par de aminoácidos de la proteína
del canal que antes no reconocíamos como importantes en la
activación del canal, pero son claramente muy importantes.
“Y a pesar de que este descubrimiento de la nueva forma del
síndrome de Timothy ayuda a incrementar nuestra
comprensión de este trastorno, ciertamente no es el final de la
historia”, dijo. “Ésta es sólo una de las
mutaciones que creemos son un espectro de mutaciones en este gen que
causan una variedad de arritmias cardíacas. Quedan muchas otras
más por identificar, pero todavía no hemos encontrado a
los pacientes adecuados”.
La nueva forma del síndrome de Timothy, al igual que la
primera, podría ser tratable mediante drogas existentes que
bloqueen los canales de calcio, dijo Keating. “La droga ideal
sería un bloqueante del canal de calcio que prefiera canales
mutados, y que de esta manera sea selectivo para este canal
alterado”, dijo. “Existen algunas drogas que tienen tal
potencial, pero dado la rareza de este trastorno, los ensayos de drogas
serían muy difíciles y costosos”, dijo. Los
médicos con tales pacientes podrían decidir llevar a cabo
su propio ensayo con tales drogas, agregó.
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