07 de junio de 2004
Pistas sobre la inmunidad contra la viruela
Un equipo de científicos conducidos por un becario
internacional de investigación del Instituto Médico
Howard Hughes (HHMI) ha descubierto el mecanismo por el cual el sistema
inmune hace que algunos ratones sean más susceptibles a la
viruela del ratón que otros. El descubrimiento podría
allanar el camino hacia una mejor protección para los seres
humanos contra la amenaza de la viruela, virus relacionado, como arma
de bioterrorismo.
El becario internacional de investigación del HHMI,
Gunasegaran Karupiah, científico que se encuentra en la Facultad
de Investigación Médica John Curtin de la Universidad
Nacional Australiana, y sus colegas han identificado proteínas
que determinan qué ratones sucumben a la viruela del
ratón y cuáles no. Los nuevos descubrimientos sobre la
inmunorrespuesta de ratones al virus de la viruela del ratón
podrían permitir que los científicos combinen drogas
antivirales y citoquinas tales como el interferón gama para
aumentar la eficacia del tratamiento de infecciones por virus de
infecciones eruptivas, incluyendo la viruela, dijo Karupiah.
Los investigadores encontraron que las cepas de ratones que son
resistentes a la infección de la viruela del ratón
generan tres tipos de proteínas reguladoras llamadas citoquinas
que son liberadas por las células del sistema inmune para
producir una inmunorrespuesta: interferón gama (IFN-γ),
interleuquina-2 (IL-2) y factor de necrosis tumoral (TNF). En forma
conjunta, esto se conoce como respuesta de citoquinas tipo 1. Las cepas
de los ratones susceptibles a la infección producen pocas o
ningunas de estas citoquinas, pero sí producen IL-4 -citoquina
tipo 2-. Los resultados fueron publicados en Internet en la
edición del 7 de junio de Proceedings of the National Academy
of Sciences.
Una aplicación potencialmente importante podría ser el
tratamiento o la protección del número creciente de
personas que están siendo vacunadas contra la viruela con el
virus vaccinia -principalmente profesionales de la salud en los Estados
Unidos y en otras partes del mundo que se encuentran particularmente
expuestos a un potencial ataque bioterrorista-.
“Estamos interesados no sólo en la superación de
una infección aguda para salvar al individuo, sino que al mismo
tiempo deseamos ayudar a inducir inmunidad a largo plazo que
proporcionará de protección contra una infección
secundaria”, dijo Karupiah. El efecto citoquina podría
aplicarse no sólo a los virus de infecciones eruptivas,
según Karupiah, sino a otras infecciones virales
generalizadas.
Estudios anteriores han demostrado que todos los virus de
infecciones eruptivas tales como la viruela, viruela del mono y
vaccinia, virus utilizado para vacunar contra la viruela, hacen
proteínas que se unen al IFN-γ para interferir con su
vía de señalización. Los resultados de Karupiah
refuerzan las sospechas de que el IFN-γ y otras citoquinas
desempeñan funciones claves en la patogénesis de estas
infecciones. Él y sus colegas son los primeros en caracterizar
rigurosamente las distintas respuestas de citoquinas en ratones
susceptibles y en compararlas a las observadas en ratones
resistentes.
Muchos en el área creían que IL-4 era una
característica distintiva de la respuesta de citoquinas tipo 2,
y que el IFN-γ era característico de la respuesta tipo 1.
El grupo de Karupiah demostró que la simple remoción de
IL-4 en animales susceptibles no era suficiente para revertir la
susceptibilidad por sí misma, “lo que quiere decir que es
mucho más complicado de lo que se piensa”, dijo Karupiah.
“Pero el requisito previo para la evacuación eficiente del
virus parece ser la presencia de altos niveles de producción de
interferón gama”.
Los científicos saben relativamente poco sobre la
inmunorrespuesta a la viruela, sobre todo porque el virus ha sido
erradicado hace años. Investigadores y funcionarios de salud
pública, por lo tanto, tenían poca motivación para
comprender las inmunorrespuestas generadas. Además, aunque el
grupo de Karupiah ha estado trabajando con la viruela del ratón
durante 15 años, investigadores en todo el mundo han sido
generalmente reticentes a trabajar con el patógeno por miedo a
que se propagara a otras colonias de ratones. “La viruela fue uno
de los flagelos humanos más grandes”, dijo Karupiah,
haciendo notar que en algunas poblaciones hubo una tasa de mortalidad
del 30%. “Y sin embargo, como fue suprimido exitosamente, nadie
estaba interesado en comprender la forma en la que los individuos se
recuperaron. Pero ahora, por supuesto, el interés ha vuelto
debido a la amenaza del bioterrorismo”.
El grupo de Karupiah utilizó inmunohistoquímica para
buscar proteínas citoquinas in vivo, metodología
que asegura que las citoquinas están realmente siendo producidas
por el huésped durante el curso de la infección.
Encontraron que a pesar de que el ARN mensajero para la mayoría
de las citoquinas se expresa después de la infección, no
siempre se produce la proteína -observación importante,
dado que la citoquina sólo tiene un efecto biológico
cuando se produce la proteína-. Por lo tanto, los investigadores
han sido despistados en algunas ocasiones al observar sólo la
expresión génica.
Es interesante que el patrón de la producción de
proteínas también difiera entre los órganos. Fue
inesperado que en animales que producían IFN-γ, los
investigadores encontraran la proteína en el bazo y no en los
nódulos linfáticos, a pesar de que ambos órganos
se asocian con la generación de una inmunorrespuesta. De modo
inverso, encontraron IL-2 en los nódulos linfáticos pero
no en el bazo. Los motivos por los que esto sucede siguen siendo
confusos, dijo Karupiah, pero su comprensión podría
ayudar a los investigadores a determinar lo que constituye una
inmunorrespuesta eficaz.
El modelo de viruela en ratón ha resultado ser una
herramienta útil para el estudio de la biología de la
viruela debido a la abundante cantidad de knock-outs genéticos
de ratones que se encuentran disponibles. Karupiah también
enfatiza la importancia del virus de la viruela del ratón ya que
ha coevolucionado con el ratón, al igual que la viruela a
coevolucionado con los humanos. Durante millones de años, el
sistema inmune del ratón se ha adaptado al patógeno y, de
la misma manera, el patógeno se ha adaptado a nuevas respuestas
adaptativas generadas por el huésped. Los científicos no
tienen la oportunidad de estudiar el resultado de tal antigua carrera
armamentista inmunológica en el modelo en ratón de, por
ejemplo, la gripe.
Karupiah y sus colegas continúan estudiando la respuesta
inmune activada por la viruela del ratón. No sólo
están investigando la respuesta del interferón, sino
también las respuestas de las células T asesinas y de los
anticuerpos.
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