07 de marzo de 2003
Mutación génica exacerba defectos oculares en el glaucoma hereditario
Mientras estudiaban ratones que tenían un gen mutado cuya
contraparte causa glaucoma hereditario en seres humanos, unos
investigadores descubrieron una segunda mutación génica
que empeora el defecto estructural del ojo que causa este tipo de
glaucoma.
La nueva mutación génica descubierta afecta la
producción de L-DOPA. Los investigadores sugieren que puede ser
posible prevenir el glaucoma administrando L-DOPA, que se utiliza en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
“Creemos que podrían haber los factores genéticos y/o ambientales múltiples que podrían afectar el curso de la enfermedad”.
Simon W. M. John
Los investigadores, conducidos por el investigador del Instituto
Médico Howard Hughes Simon W. M.
John del Laboratorio Jackson, publicaron sus resultados en el
número del 7 de marzo de 2003, de la revista Science.
Entre los colegas de John se encontraban Richard Libby y Richard Smith,
del Laboratorio Jackson, y Frank Gonzalez, del Instituto Nacional del
Cáncer.
En sus estudios con ratones, los investigadores exploraron
cómo la ausencia del gen que codifica para la proteína
Cyp1b1 –el mismo defecto que ocurre en seres humanos con glaucoma
congénito primario (GCP)– afecta el desarrollo del
glaucoma. Al examinar a los ratones, los científicos encontraron
malformaciones en las estructuras de drenaje ocular que normalmente
controlan la presión a medida que el líquido del humor
acuoso fluye hacia el exterior del globo ocular. Estas anormalidades
oculares se conocen como disgenesias del segmento anterior.
Según Smith, que ha tratado a pacientes con GCP, es probable
que la capacidad de identificar las anormalidades en ratones sirva para
avanzar en la comprensión de cómo se desarrolla la
enfermedad en seres humanos. “Las frustraciones en los intentos
por comprender el GCP se han debido a la escasez de casos divulgados en
los cuales los pacientes no han tenido glaucoma por varios años
ni sido sometidos a cirugías y a múltiples
medicaciones”, dijo Smith. “Así que para cuando
llega el momento en el que podemos examinar el tejido humano, es muy
difícil determinar el defecto anatómico”.
Según John, estas anormalidades anatómicas son una
causa subyacente del glaucoma severo que afecta a las personas con GCP.
Aunque el trastorno es relativamente infrecuente –ocurre en cerca
de uno de cada 10.000 nacimientos en los Estados Unidos– puede
causar consecuencias devastadoras, dijo.
“Si se tienen anormalidades o un funcionamiento disminuido de
las estructuras de drenaje, el ingreso de humor acuoso puede resultar
en un incremento de la presión intraocular y en una forma de
glaucoma muy desagradable que padecen los infantes humanos”,
dijo. “Esta puede ser una condición dolorosa con presiones
lo suficientemente altas como para rasgar la córnea y causar la
pérdida de visión”.
Un rompecabezas que los investigadores enfrentan, dijo John, es que
algunos infantes que han heredado la condición pueden sufrir
glaucoma serio, mientras que otros presentan efectos retrasados o
ausencia total de ellos. “Así que aunque no está
aceptado ampliamente, nosotros creemos que podrían haber los
factores genéticos y/o ambientales múltiples que
podrían afectar el curso de la enfermedad”, dijo. Tales
factores podían interactuar para afectar las intrincadas
estructuras de drenaje en un grado mayor en algunos casos que en otros,
dijo John.
Una pista de un factor genético posible surgió al
observar que los ratones albinos que carecían de Cyp1b1
parecían presentar una peor patología que los ratones
pigmentados. Una serie de cruzas genéticas entre varios ratones
realizadas por Libby y sus colegas produjo cepas de ratones cuya
única diferencia era la presencia o la ausencia de
pigmentación. Los investigadores determinaron, en última
instancia, el modificador clave de la severidad del glaucoma,
demostrando que en los ratones negativos para Cyp1b1 dependían
del estado del gen que codifica para la enzima tirosinasa. La enzima
tirosinasa actúa en el proceso de pigmentación como
catalizador clave para convertir el aminoácido tirosina en una
molécula precursora de pigmentos, L-DOPA.
Los investigadores también exploraron cómo las
mutaciones en el gen para la tirosina afectaban a los ratones que
carecían del gen FOXC1, que también causa GCP y
otras formas de glaucoma en seres humanos. Encontraron que los ratones
FOXC1 deficientes in tirosina también presentaban
anormalidades más severas en el sistema de drenaje ocular.
Para determinar si la administración de L-DOPA podía
mitigar estos defectos, los investigadores administraron el producto
químico al agua que bebían los ratones preñados
que carecían de Cyp1b1 y tirosinasa. Encontraron que el
tratamiento prevenía las anormalidades severas en las
crías de los ratones que habían sido alimentados con
L-DOPA.
John observó que otra enzima, la tirosina hidroxilasa,
también está involucrada en la producción de
L-DOPA, sugiriendo otra vía bioquímica que afecta el
desarrollo del segmento anterior del ojo y la severidad del GCP.
“Todos estos resultados abren un camino nuevo para investigar
la función de la L-DOPA en el desarrollo del segmento anterior y
del glaucoma causados por varios genes”, dijo John.
Además, la identificación de la L-DOPA como una
molécula clave podría relacionar las funciones de muchos
de los genes conocidos que causan disgenesias del segmento anterior y
glaucoma”, dijo. “La mayoría de estos genes
conocidos puede afectar la tirosina hidroxilasa en células de la
cresta neural, de donde derivan las estructuras del segmento anterior
que son relevantes. Por lo tanto, nuestro trabajo proporciona una
relación conceptual para los trastornos del desarrollo del
segmento anterior causados por distintos genes, y proporciona un marco
importante para experimentos futuros”.
A pesar de que los investigadores hacen notar que la L-DOPA ya
está siendo utilizada para tratar los síntomas de la
enfermedad de Parkinson, son cautelosos al recomendar su uso para
tratar glaucomas. “La L-DOPA es una molécula que afecta al
sistema nervioso, y necesitamos proceder muy cuidadosamente con
estudios adicionales en animales y humanos para poder saber si tal
tratamiento puede convertirse en una realidad”, dijo John.
Puede darse el caso, dijo John, de que drogas que incrementen la
enzima tirosinasa –y no la administración de L-DOPA–
sean más útiles como terapéutica. “Estamos
muy entusiasmados porque estos resultados abren un camino nuevo para la
investigación sobre estos trastornos”, dijo.
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