04 de noviembre de 1999
Una grieta en la armadura de la tuberculosis
Uno de los microbios más mortíferos del mundo,
Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa la
tuberculosis (TB), ha puesto en sobreaviso a los investigadores sobre
una potencial grieta en su armadura. Investigadores del Instituto
Médico Howard Hughes (HHMI) han identificado una molécula
lipídica que debe ser producida por M. tuberculosis para
infectar los pulmones de ratón.
"Los singulares lípidos de M. tuberculosis
probablemente jueguen un papel clave, convirtiendo a la bacteria en el
patógeno más exitoso del mundo-ya que ha infectado a
más de un tercio de la población del planeta", dijo
William Jacobs, un investigador del HHMI en el Colegio de Medicina
Albert Einstein. "Este trabajo es el primero en establecer
definitivamente que lípidos exportados son requeridos para el
crecimiento de la bacteria en los pulmones".
“Si entendiéramos cómo la TB se propaga en los pulmones tendríamos una mejor idea acerca de cómo combatir a la infección”.
William R. Jacobs Jr.
"Lo que realmente distingue a la tuberculosis como a un
patógeno es que pasa de persona a persona por infección
aérea, pero primero tiene que invadir los pulmones para
propagarse", dijo Jacob. "Si entendiéramos cómo la TB se
propaga en los pulmones tendríamos una mejor idea acerca de
cómo combatir a la infección".
La rápida aparición de cepas de M. tuberculosis
resistentes a medicamentos le ha dado mayor importancia a la necesidad
de desarrollar nuevas vías para frenar la infección de
TB. Una ruta seguida por Jacobs y sus colegas es entender a nivel
molecular cómo M. tuberculosis invade a los pulmones y
prospera, modificando un ambiente que de otra manera sería
hostil. Con el tiempo, observaciones de tales estudios podrían
preparar el camino para mejorar las vacunas y los medicamentos
destinados a prevenir la TB, enfermedad que mata por año a
más gente que el SIDA o la malaria.
En estudios publicados en el número del 4 de noviembre de
1999, de la revista Nature, Jacobs y sus colegas Jeffery Cox y
Bing Chen, del Colegio de Medicina Albert Einstein y Michael McNeil, de
la Universidad del Estado de Colorado, insertaron pedazos de ADN que
interrumpen a los genes, llamados transposones, en localizaciones
aleatorias en el genoma de M. tuberculosis. Cada
transposón crea una mutación que lleva una secuencia
característica de ADN que puede ser identificada más
tarde-por lo tanto, el nombre de la técnica es
"mutagénesis mediada por transposones".
Posteriormente, los científicos infectaron ratones con cepas
mutantes de la bacteria, cada una de las cuales contenía un
característico ADN marcado. Tres semanas más tarde,
recolectaron las bacterias de los pulmones de los ratones y buscaron
cepas de bacterias que no habían prosperado. Rápidamente
centraron su atención en tres cepas mutantes de M.
tuberculosis que no prosperaron en los pulmones de los ratones, a
pesar de ser capaces de crecer en el hígado y en el bazo.
Examinando de cerca las mutaciones, notaron que las tres cepas
contenían mutaciones en una región del genoma de la
tuberculosis donde se sabe que están ubicados los genes
responsables de la producción del glicolípido
fenólico PDIM (phthiocerol dimycocerosate), que es un componente
de la pared celular de la bacteria.
"En ese momento, no obstante, sólo habíamos demostrado
que las mutantes no crecían en los pulmones", dijo Jacobs. "Pero
cuando cultivamos la bacteria en agar, descubrimos que formaban
colonias distintivas, que indicaban biosíntesis defectuosa de la
pared celular".
El bacilo de la TB tipo salvaje forma colonias planas y con
nervaduras en agar, pero las colonias mutantes lucían
llamativamente diferentes. "Parecían el Centro Pompidou de
París, con los caños recorriendo todo el exterior del
edificio", explicó Jacobs.
Nuevos experimentos revelaron que dos de las cepas mutantes de la
bacteria no podían sintetizar PDIM. La tercera mutante
producía niveles normales de lípidos. No obstante,
estudios adicionales revelaron que esta mutante contenía un gen
defectuoso, llamado mmpL7, y que no podía transportar
PDIM afuera de la célula bacteriana, donde el lípido
aparentemente ayuda al proceso de la infección.
"Este descubrimiento estableció que PDIM es requerido para la
virulencia y que tiene que ser exportado desde la célula", dijo
Jacobs. "Lo que es particularmente excitante acerca del descubrimiento
de la mutante mmpL7 es que el gen es miembro de una familia de
doce genes altamente homólogos. Postulamos que todos estos genes
están involucrados en la exportación de los
lípidos específicos de este bacilo. Creemos que seremos
capaces de determinar la función de todos estos lípidos y
de obtener un entendimiento significativamente mayor de la
patogénesis del bacilo de la tuberculosis", dijo Jacobs.
Jacobs especuló que los lípidos podrían jugar
un papel clave en la capacidad del bacilo para superar a los
macrófagos, que son células del sistema inmune que
merodean por los pulmones, fagocitando y desmenuzando a las bacterias
invasivas.
"El desafío será el comprender si estos lípidos
son un arma ofensiva o defensiva", dijo Jacobs. "¿Estos
lípidos están protegiendo al bacilo de alguna
función asesina del macrófago? ¿O estas bacterias
están usando a estos lípidos para lanzar un ataque
ofensivo contra el macrófago?"
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