17 de junio de 2005
Los cánceres pulmonares más comunes podrían comenzar con células descubiertas recientemente
La forma más común de cáncer pulmonar
podría comenzar en un grupo de células troncales de
pulmón recientemente aisladas, según indican
investigadores del Instituto Médico Howard Hughes.
Gracias a su trabajo con un modelo en ratón, los
investigadores aislaron un nuevo tipo de célula de la
profundidad del pulmón que puede dividirse generando copias
nuevas de sí misma o dos tipos de células más
especializadas. Sus experimentos muestran que en la etapa más
temprana de desarrollo del tumor, la célula troncal parece ser
la primera célula pulmonar en responder a una mutación
que causa cáncer. El nuevo tipo de célula identificado
cumple con todos menos uno de los criterios más estrictos que
los científicos utilizan para definir las células
troncales adultas.
“Podrían ser las células que tenemos que eliminar en el cáncer para obtener curaciones durables de la enfermedad”.
Tyler Jacks
El estudio se publica en el número del 17 de junio de 2005,
de la revista Cell.
“El trabajo de Bender Kim y sus colegas representa no
sólo un paso adelante en la comprensión de la
tumorogénesis de pulmón, sino que también anuncia
la llegada de un modelo en ratón útil para identificar
aquellas células que deberían ser los blancos de ataque
de las intervenciones terapéuticas”, escribió Anton
Berns, del Centro del Cáncer de los Países Bajos en
Ámsterdam, en un comentario que acompaña al
artículo en Cell.
La identificación de las células podría llevar
al diagnóstico más temprano del cáncer pulmonar
humano. El cáncer de pulmón es la causa principal de
muerte por cáncer en los Estados Unidos, en parte porque se
detecta generalmente en una etapa avanzada. Los pacientes en los que la
enfermedad se ha diseminado a otros órganos tienen un
índice de supervivencia relativo a cinco años de
sólo el 2 por ciento. En cambio, cuando el cáncer
pulmonar es detectado en una etapa temprana, los pacientes tienen un
índice de supervivencia del 50 por ciento, durante un
período de más de cinco años.
“Hay muchas semejanzas entre las células troncales y el
cáncer”, dijo la primera autora Carla Bender Kim,
estudiante postdoctoral del laboratorio del autor senior Tyler Jacks,
investigador del Instituto Médico Howard Hughes en el Instituto
de Tecnología de Massachusetts. “Las células
cancerígenas pueden continuar dividiéndose muchas veces.
Asimismo, las células troncales pueden dividirse durante toda la
vida del organismo. Además, los tumores son muy
heterogéneos, están integrados por muchas células
distintas, y las células troncales pueden dar lugar a distintos
tipos de células”.
Los investigadores no saben si las células troncales cumplen
una función en los tumores más establecidos, pero otros
científicos han encontrado evidencia de que algunos
cánceres humanos contienen un grupo pequeño pero
virulento de células conocidas como “células
troncales cancerígenas” que regeneran el tumor, capacidad
de la que carece la mayoría de las células de un
tumor.
“Podrían ser las células que tenemos que
eliminar en el cáncer para obtener curaciones durables de la
enfermedad”, dijo Jacks. “Durante el proceso, necesitamos
saber la forma en la que estas células troncales
cancerígenas se hacen diferentes de las células troncales
normales”.
Bender Kim comenzó con un modelo en ratón de
adenocarcinoma de célula no pequeña que fue recientemente
desarrollado por un estudiante postdoctoral y un estudiante de
doctorado del laboratorio de Jacks, con el fin de estudiar la
progresión del cáncer pulmonar y los efectos de terapias
convencionales y experimentales.
El ratón lleva una mutación genética silenciosa
en un oncogén conocido como K-ras, que se encuentra en
cerca de un tercio de todos los cánceres pulmonares humanos de
células no pequeñas que han sido estudiados. Un virus
especialmente diseñado puede activar la mutación en
sólo algunas células. La cepa de ratón se comporta
como una mutante condicional. En este caso, el ratón inhala una
cantidad pequeña de virus que activa al oncogén
K-ras en algunas de las células del pulmón.
Hace cuatro años, el laboratorio de Jacks informó que
algunas de las células cancerígenas resultantes llevan
marcadores moleculares de los dos tipos de células que se
encuentran en los cánceres pulmonares de células no
pequeñas. En ratones, los tumores comienzan en la profundidad
del pulmón, más allá de la tráquea y de las
ramificaciones que conducen a los lóbulos. Las células
ciliadas que capturan las impurezas le dan lugar a las células
bronquiales llamadas células de Clara. Las vías
aéreas terminan con las células alveolares, que son sacos
semejantes a racimos de uvas cubiertos con capilares
microscópicos, donde se realiza el intercambio de oxígeno
y dióxido de carbono.
Otros grupos han encontrado que en la unión entre los
bronquiolos y los alvéolos hay evidencia de células
resistentes al daño que están involucradas en la
reparación y mantenimiento del tejido. Han propuesto que estas
uniones podrían ser un nicho de células troncales.
Bender Kim y sus coautores primero aislaron células
troncales, a las que llamaron células troncales
bronquioalveolares (BASCs, por sus siglas en inglés), de la
primera etapa de los tumores de ratón. Luego, las
purificó a partir de los pulmones de ratones sanos. En la
superficie de las BASCs, Bender Kim encontró otro marcador
proteico que también se encuentra presente en la superficie de
las células troncales hematopoyéticas que están
mejor estudiadas. Ella se aseguró de que las BASCs no fueran
células troncales de la sangre o de los vasos
sanguíneos.
Las BASCs pasaron pruebas rigurosas de células troncales. En
respuesta a dos tipos de daño pulmonar que mataron a las
células más especializadas, las BASCs proliferaron y
parecieron dar lugar a células de Clara o alveolares que
revisten las vías aéreas. En los cultivos de tejidos de
las células normales de ratón, sólo las BASCs
pudieron generar más de sí mismas o diferenciarse en
células de Clara o alveolares. En cultivos de tejidos de
células de pulmón de ratón mutante, el
oncogén activado sólo activó el crecimiento de las
BASCs, no el de las células alveolares más
especializadas.
“El mismo daño que mata a las células más
especializadas podría originar mutaciones en las células
troncales”, especula Bender Kim. “Si el ADN no se repara
correctamente, y si la mutación afecta a un gen supresor tumoral
u oncogén, podría comenzar el proceso de formación
de un tumor. Ciertamente, existen indicios de que distintos tumores
podrían surgir en localizaciones donde ha habido una
lesión anterior”.
Los investigadores reconocen que todavía falta la prueba
final de célula troncal. “Una cosa que no hemos hecho es
tomar las BASCs y ponerlas nuevamente dentro del ratón y mostrar
in vivo que funcionan como células troncales”, dijo
Bender Kim. “Todavía no tenemos un ensayo para
eso”.
En el caso de las células troncales hematopoyéticas,
por ejemplo, los científicos pueden inyectar las células
troncales en la médula ósea de un ratón irradiado
y reemplazar el sistema sanguíneo completo, que es la base del
trasplante de médula ósea. Esto se hace más
complicado en tejidos sólidos. Bender Kim y sus colegas
todavía no conocen el microambiente óptimo para las
células troncales de pulmón, incluyendo las funciones de
las células vecinas que apoyan a las células troncales y
a las células especializadas de pulmón. Sin embargo, dice
que sus estudios son tan rigurosos como los informes generalmente
aceptados de las células troncales encontradas en la piel, el
cerebro, los testículos y el intestino.
El laboratorio ya está trabajando con otro grupo de
investigación para desarrollar sondas fluorescentes
microscópicas para obtener una imagen de la superficie molecular
única de las BASCs y rastrear el progreso del tumor que surge
naturalmente, dijo Jacks. El perfil de actividad genética de
tumores de ratón con mutaciones K-ras similar al perfil
de las muestras de cáncer de pulmón humano hace que los
investigadores sean optimistas sobre la importancia de utilizar a las
BASCs para la detección tumoral temprana y la
quimioprevención en la primera etapa de la enfermedad de las
personas.
El descubrimiento de las células troncales de pulmón
podría llevar a nuevas terapias para otras enfermedades de
pulmón, tales como el enfisema y la fibrosis quística.
“Tendemos a enfatizar el cáncer, porque estamos en un
laboratorio que estudia el cáncer”, dijo Bender Kim.
“La identificación de las células troncales es la
parte más importante de la historia. Esta población
podría ser muy útil, no sólo para el
cáncer”.
En su artículo, los investigadores predicen más
posibilidades médicas. Las células troncales adultas se
podrían utilizar para restaurar los tejidos defectuosos de
enfermedades de pulmón crónicas y fatales que son
incurables, tales como los tejidos formados por las células
alveolares que están destruidas en los enfisemas. O los
científicos podrían extraer las BASCs, alterar sus genes
y substituirlos con un tipo de terapia génica celular para
enfermedades genéticas como la fibrosis quística.
“Este trabajo ha identificado una población nueva de
células que relaciona la biología normal del
pulmón con el desarrollo del cáncer del mismo”,
dijo Bender Kim. “Tenemos que continuar mejorando nuestra
comprensión de la forma en la que las células normales
del cuerpo se desarrollan, diferencian y responden al daño para
entender los orígenes de las enfermedades y desarrollar mejores
formas de tratarlas”.
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Jennifer Michalowski
