30 de abril de 2004
Un único gen cancerígeno tiene profundos efectos
Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes han
descubierto que un gen que comúnmente se encuentra mutado en una
amplia variedad de cánceres puede activar por sí solo
cambios precancerosos en las células. El descubrimiento
demuestra que el oncogén, K-ras, puede iniciar el
desarrollo tumoral de formas que antes no se conocían.
El descubrimiento que el mutante K-ras puede causar por
sí solo una rápida proliferación celular
desafía uno de los principios centrales de la biología
del cáncer -que se requiere la acción cooperativa de dos
oncogenes para iniciar la transformación que lleva a las
células a un estado canceroso-.
“Esto debería enfocar la atención en la inhibición de vías ras no sólo en la terapia del cáncer, sino también en la prevención del mismo”.
Tyler Jacks
Según el autor senior del estudio Tyler E.
Jacks, del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) en el MIT,
los nuevos datos sugieren que las drogas que afectan la acción
de K-ras deberían ser consideradas para controlar el desarrollo
de lesiones precancerosas antes de que éstas avancen hacia
etapas tardías del cáncer.
Los resultados de estos experimentos desafían estudios
anteriores que mostraban que la introducción de genes ras
mutados en células hacía que las mismas se dejaran de
dividir y que experimentaran senescencia. Los investigadores creen que
los nuevos estudios proporcionan una mejor idea de lo que realmente
está sucediendo en los primeros estadios del cáncer
porque han manipulado sutilmente su sistema modelo para repetir de
forma más exacta las condiciones que se encuentran en los
cánceres reales.
Los investigadores, conducidos por el investigador del HHMI Jacks,
publicaron sus resultados en el número de abril de 2004 de la
revista Cancer Cell. Jacks y sus colegas del MIT colaboraron
para realizar los estudios con los investigadores de la Universidad de
Pensilvania, el Instituto para el Cáncer Dana-Farber, el Centro
para el Cáncer MD Anderson, la Facultad de Medicina y de
Medicina Veterinaria de la Universidad Tufts y el Hospital de
Niños, de Boston.
Según Jacks, es importante estudiar la familia de oncogenes
ras porque un alto porcentaje de cánceres presentan
mutaciones en algún miembro de esa familia. En total cerca del
30 por ciento de los cánceres presentan mutaciones ras,
encontrándose en un 50 por ciento de los cánceres de
colon y en un 90 por ciento de los cánceres
pancreáticos.
Estudios anteriores mostraron que la introducción de genes
ras mutados inhibían la división celular o
llevaban a la senescencia prematura de las células. Pero estos
resultados intrigaban a Jacks y a sus colegas porque sabían que
los resultados eran incompatibles con la evidencia de que las
mutaciones ras estaban presentes en ciertas lesiones
preneoplásicas, tales como las encontradas en células
pancreáticas. Una explicación de la discrepancia,
según Jacks, es que los estudios anteriores no reflejaban
exactamente las condiciones fisiológicas bajo las cuales los
oncogenes causan cáncer porque los investigadores
introducían oncogenes desde afuera de las células y a
niveles altos de actividad.
Jacks y sus colegas, quienes han trabajado durante años para
desarrollar mejores modelos de cáncer en ratón, adoptan
una metodología diferente. “Cuanto más trabajamos,
más nos damos cuenta de lo importante que es manipular
cuidadosamente los sistemas biológicos en tales estudios para
repetir el mecanismo de cánceres humanos”, dijo.
Para intentar imitar más de cerca el proceso precanceroso
real, Jacks y sus colegas crearon una versión mutada de uno de
los tipos más frecuentes del gen ras, llamado
K-ras. Los investigadores crearon una pequeña
mutación en el gen K-ras que no alteraba la estructura de
la proteína resultante de ninguna manera substancial, para
imitar el tipo de mutación que se encontraría en un
oncogén K-ras que ocurre de forma natural. La forma
mutante del gen seguiría estando inactiva hasta que fuera
activada en el interior de las células. Al ser activado,
estaría expresado en niveles fisiológicos, de la misma
forma que un oncogén podría aparecer de forma abrupta en
células precancerosas.
“Pensamos que esta característica es importante porque
los niveles de expresión de genes que codifican moléculas
de señalización son claramente importantes en la
determinación de su efecto sobre la biología celular, el
crecimiento celular, la muerte celular y otras características
relevantes del cáncer”, dijo Jacks.
Cuando los investigadores activaron el gen K-ras mutado en
células de cultivo de ratón, encontraron que la
manipulación llevó a dos características
precancerosas bien conocidas: mejoramiento de la proliferación e
inmortalización de las células.
“Es a partir de esas observaciones que sostenemos que el
delicado equilibrio de las vías de señalización
que emerge de ras es muy importante en la determinación
del resultado celular”, dijo Jacks. “Y sospecho que el
trabajo anterior llevó a niveles inadecuadamente altos de
señalización a través de una vía en
particular, y eso es lo que llevó a la detención del
ciclo celular y a la senescencia celular prematura”.
Trabajando con cultivos de células, los investigadores
también estudiaron los efectos de otras mutaciones
genéticas en el sistema -como aquellas que eliminan el efecto
protector del gen p53 supresor de tumores-. Conjuntamente con
K-ras mutado, tales mutaciones produjeron evidencia de que las
células experimentaban una transformación completa hacia
un estado canceroso.
Y cuando los investigadores introdujeron el gen K-ras
condicional en ratones, encontraron que la expresión restringida
en el pulmón y en el colon producía el tipo de
proliferación celular precancerosa observada en cánceres
humanos. La expresión general del gen en embriones de ratones
resultó ser mortal.
Jacks dijo que los estudios acentúan la importancia de las
drogas anti-ras en el tratamiento de cánceres en los
primeros estadios. “Este trabajo demuestra que las mutaciones
ras pueden y probablemente sean activadores tempranos de la
proliferación en lesiones preneoplásicas”, dijo.
“Esto debería enfocar la atención en la
inhibición de vías ras no sólo en la
terapia del cáncer, sino también en la prevención
del mismo -para intentar prevenir el desarrollo de lesiones
preneoplásicas, que puedan llevar a un cáncer más
avanzado-”, dijo.
Dijo que los experimentos del grupo también revelaron que una
vía de señalización mediante la cual se sabe que
ras activa la proliferación celular, no estaba activada
de forma evidente por la mutación K-ras.
“Todavía estamos investigando de forma
mecanística la manera en la que eso sucede”, dijo.
“Pero sugeriría que existen otras vías que
actúan en etapas posteriores a ras -conocidas o
desconocidas- que en realidad promueven la proliferación de
estas células. Si pudiéramos comprender cuáles
son, esto podría dirigir nuestra atención hacia otras
posibilidades terapéuticas para inhibir la proliferación
de células mutantes en K-ras”.
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