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Identificación del activador de una proteína clave en el cáncer de mama

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Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), en el Colegio de Medicina Baylor, han identificado una proteína que trabaja junto con BRCA1 para iniciar la reparación del ADN dañado. Ellos dicen que mutaciones en el gen que produce esta proteína activadora de BRCA1 pueden ser las responsables de más casos de cáncer que los producidos por mutaciones en BRCA1.

En la investigación del cáncer de mama, el gen BRCA1 ha recibido la mayor parte de la atención debido a que cerca del tres por ciento de todos los cánceres de mama son causados por mutaciones en el mismo. Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), en el Colegio de Medicina Baylor, han identificado una proteína que activa la versión en ratón de la proteína Brca1 para iniciar la reparación del ADN dañado. Ellos dicen que mutaciones en el gen humano que produce esta proteína activadora, son probablemente las responsables de más casos de cáncer que los producidos por mutaciones en BRCA1.

El descubrimiento de la proteína activadora, quien es codificada por un gen llamado ATM, sugiere que mal funcionamientos en Brca1 y ATM combinadas pueden ser responsables de cerca del 10 por ciento de todos los cánceres de mama. Brca1 y ATM son parte de la maquinaria celular encargada de reparar el daño genético causado por las radiaciones.

El descubrimiento del papel de ATM activando a Brca1 fue informado por el investigador del HHMI Stephen Elledge y sus colegas en el departamento de Bioquímica en el Colegio Baylor de Medicina, en el número del 5 de noviembre de 1999, de la revista Science. Son coautores del trabajo David Cortez, Yi Wang y Jun Qin.

El gen ATM, abreviatura de "ataxia telangiectasia mutated", es llamado así por la enfermedad genética en la cual personas con dos copias que no funcionan correctamente de este gen pierden células cerebrales y el control sobre los músculos, tienen una alta probabilidad de contraer cáncer y una sensibilidad incrementada a la radiación. La proteína ATM es una "quinasa", un tipo de enzima que activa a otras proteínas agregándoles fosfatos en un proceso llamado fosforilación.

En sus experimentos Elledge y sus colegas encontraron que células normales expuestas a radiación gama contenían Brca1 fosforilada; mientras que células irradiadas de pacientes con ataxia telangiectasia (AT)-quienes no tienen genes funcionales ATM -no presentaban la proteína fosforilada. Cuando los científicos insertaron un gen ATM funcional en las células de los pacientes con AT, la proteína Brca1 presentó fosforilación.

Estudios detallados de la proteína Brca1 revelaron que hay muchos sitios en la molécula donde la fosforilación se puede llevar a cabo. Cuando los científicos mutaron la proteína y bloquearon muchos de estos sitios encontraron que la proteína ATM ya no podía controlar más a la proteína Brca1.

"Creemos que estos estudios muestran que ATM es el sensor y el instructor para Brca1", dijo Elledge. "Indica a Brca1 que hay una ruptura cromosómica debida a la radiación y Brca1 está involucrada en la preparación del proceso de reparación para corregir el daño".

"De esta forma, hemos establecido una vía que conecta dos principales supresores de tumores involucrados en el cáncer de mama".

Elledge enfatiza que ATM y Brca1 son intermediarios en el proceso de reparación del ADN y que futuras investigaciones probablemente revelen que hay muchos más genes involucrados en la vía de reparación del ADN, que puede ser importante en el cáncer de mama. 

"Estudios en levaduras han mostrado que existen muchos otros genes en esta vía", dice Elledge. "Todavía no conocemos todos los genes humanos y probablemente terminemos con una sola vía principal que sea la responsable de una importante porción de todos los cánceres de mama".

Mutaciones en ATM pueden causar un porcentaje significativamente mayor de casos de cáncer de mama que el uno al tres por ciento atribuido a mutaciones en BRCA1, dijo Elledge.

"Este trabajo puede ofrecer una explicación molecular a otros estudios que indican que mujeres que son heterocigotas para ATM -esto es, que tienen una forma mutante del gen-tienen de tres a cuatro veces más predisposición de contraer cáncer de mama".

Elledge y sus colegas también señalan que estudios en ratones han demostrado que un gen mutante de ATM vuelve a los animales más sensibles al daño genético por radiaciones. Dado que muchas mujeres también tienen un gen ATM mutante, los investigadores escriben en la revista Science que sus resultados "pueden tener relevancia en la problemática de los beneficios relativos del generalizado uso de rayos x para la detección precoz del cáncer de mama, una pregunta a ser resuelta sólo por estudios epidemiológicos".

De acuerdo con Elledge, estudios previos también sugieren que ATM no es una mutación rara. "Si los números publicados son correctos, existe un millón de mujeres que son heterocigotas para ATM, lo que significa que en realidad ATM puede ser responsable de un mayor porcentaje de cáncer de mama que BRCA1", dijo Elledge.

Scientist Profile

Investigator
Brigham and Women's Hospital
Genetics, Molecular Biology

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Jim Keeley
[ 301-215-8858 ]