06 de agosto de 2004
Mutaciones raras pueden aumentar significativamente el factor de riesgo de enfermedades cardíacas
Unos investigadores han descubierto que ciertas mutaciones
genéticas raras pueden contribuir significativamente a la
disminución de los niveles sanguíneos de una forma
beneficiosa de colesterol. Los niveles bajos de este colesterol,
conocido como lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas
en inglés), representan un factor de riesgo importante de
contraer enfermedades cardíacas.
Mutaciones genéticas individuales que anteriormente se
sabía afectaban los niveles de HDL tenían efectos
menores, y se pensaba que se tenía que acumular muchas
mutaciones de ese tipo para que los niveles de HDL se redujeran
perceptiblemente. El nuevo descubrimiento, sin embargo, demuestra que
mutaciones en unos pocos genes pueden ser suficientes para afectar los
niveles sanguíneos de colesterol. Según los
investigadores, se puede generalizar la estrategia utilizada en este
estudio para analizar la función de variaciones raras en genes
candidatos responsables de otros rasgos humanos complejos que son
clínicamente importantes.
“Lo que queríamos saber era cuánto contribuían los defectos en un solo gen con efectos importantes a la presencia de rasgos complejos”.
Helen H. Hobbs
Los investigadores, conducidos por la investigadora del Instituto
Médico Howard Hughes, Helen H. Hobbs, quien se encuentra en el
Centro Médico de la Universidad Texas Southwestern, en Dallas,
publicaron sus resultados en el número del 6 de agosto de 2004,
de la revista Science. Colegas de Hobbs de la Universidad Texas
Southwestern y del Instituto de Cardiología de la Universidad de
Ottawa fueron coautores del artículo.
El HDL es importante para prevenir enfermedades cardíacas
porque transporta el colesterol que se encuentra en la sangre de vuelta
al hígado, lo que lleva a su eliminación del cuerpo y
evita su acumulación en las paredes de las arterias. El nivel de
HDL en sangre es un rasgo complejo, que está influenciado en
distinta medida por muchos genes, así como también por
factores ambientales y de estilo de vida tales como la dieta y el
ejercicio.
Anteriormente, los investigadores creían que el componente
genético de este rasgo dependía principalmente del efecto
acumulativo de muchas variaciones genéticas comunes, cada una de
las cuales afectaba los niveles de HDL de forma menor. Sin embargo,
variaciones raras con efectos más fuertes probablemente
también estén involucradas. “Lo que
queríamos saber era, dijo Hobbs, “cuánto
contribuían los defectos en un solo gen con efectos importantes
a la presencia de rasgos complejos”.
Aunque mutaciones individuales con un efecto tan marcado sobre los
niveles totales de HDL pueden ser raras, los investigadores dijeron
que, de forma colectiva, mutaciones de este tipo podrían ser lo
suficientemente comunes como para contribuir a la variación que
se observa en toda la población.
Para determinar la influencia de mutaciones raras, los
científicos utilizaron datos obtenidos a partir de individuos
que participaron de un estudio dirigido por Hobbs, conocido como el
Estudio Cardíaco de Dallas. Hobbs y sus colegas diseñaron
el estudio en 1999 para estudiar las causas biológicas y
sociales de las disparidades étnicas en las enfermedades
cardiovasculares. Mediante este estudio, han recolectado muchos datos y
muestras de aproximadamente 3.000 participantes multiétnicos
mediante encuestas sobre salud, muestras de sangre y de orina, y
estudios de procesamiento de imágenes.
La metodología usual para identificar genes relevantes, dijo
Hobbs, requiere que los investigadores identifiquen una mutación
en individuos con niveles bajos de HDL y busquen la frecuencia de esa
mutación en la población general. En este estudio, sin
embargo, los investigadores aumentaron la probabilidad de detectar las
mutaciones genéticas que influenciaban significativamente el
rasgo final al centrarse en individuos ubicados en los extremos del
espectro de niveles de HDL. Utilizando 128 sujetos del Estudio
Cardíaco de Dallas, compararon los genes de los individuos que
presentaban niveles de HDL que se encontraban en el cinco por ciento
más bajo de la población con los de individuos cuyos
niveles de HDL se encontraban en el cinco por ciento superior.
“El valor de la metodología”, dijo Hobbs,
“es que no sólo se obtienen las variaciones comunes, sino
que también se puede estudiar si genotipos individuales raros
contribuyen al fenotipo”.
En su búsqueda de diferencias genéticas entre los dos
grupos, los investigadores se centraron en tres genes que, mediante el
estudio de situaciones en las que están mutados, se los
había relacionado a formas raras de deficiencia de HDL.
Éstos eran genes que codificaban para proteínas que
desempeñan funciones críticas en el metabolismo del
colesterol y de su transporte, conocidas como apolipoproteína A1
(APOA1), casete transportador de unión a adenosina trifosfato A1
(ABCA1) y aciltransferasa lecitina colesterol (LCAT). Los individuos
con dos copias defectuosas en cualquiera de los genes que codifican
para estas proteínas prácticamente no tienen nada de HDL
circulante en sangre, mientras que los individuos con sólo una
copia funcional del gen tienen cerca de la mitad del nivel
plasmático normal de HDL.
Los investigadores secuenciaron los tres genes y buscaron cambios en
el ADN que alterarían la proteína resultante. Tales
variaciones se encontraron en el 16 por ciento de los individuos con
niveles bajos de HDL, mientras que ocurrieron en sólo el dos por
ciento de los que tenían HDL alto.
Para asegurarse de que estas diferencias se debieran
específicamente a las mutaciones que podrían afectar los
niveles de HDL y para excluir la posibilidad de que las mutaciones en
general ocurrieran con mayor frecuencia en un grupo, los investigadores
también compararon la frecuencia de las variaciones de
secuencias no sinónimas -aquellas que sólo existen a
nivel del ADN y que no afectan a las proteínas-. Encontraron que
éstas eran similares en los grupos con niveles altos y bajos de
HDL.
Además, confirmaron sus resultados usando una
población independiente de pacientes y examinaron las
células de los individuos en ese análisis para mostrar
que las variaciones en las secuencias del grupo con HDL bajo eran
funcionalmente importantes.
Según los investigadores, los resultados de su estudio
proporcionan evidencia directa de que variaciones raras en el ADN
afectan perceptiblemente los niveles de HDL en sangre. Una mejor
comprensión de las variaciones de la secuencia de ADN que
contribuyen a que haya niveles bajos de HDL ayudará no
sólo a que los investigadores comprendan la enfermedad, sino a
que, con estudios adicionales, también puedan ayudar a la
identificación de nuevos blancos de ataque para tratamientos y
pruebas de diagnóstico.
Esta nueva comprensión de la función de genes raros es
sólo una pieza de la compleja red de factores que determinan el
riesgo de enfermedades cardíacas, pero según Hobbs, el
Estudio Cardíaco de Dallas proporciona un medio valioso para
examinar aún más esos factores y su interacción.
“Hemos desarrollado una población a la que se le ha
definido cuidadosamente el fenotipo, con información no
sólo sobre los niveles de lipoproteínas, sino
también sobre las drogas que utilizan, el peso, los antecedentes
familiares, etcétera”, dijo, “así que ahora
podemos volver a utilizar la población para observar la forma en
la que todas esas variables pueden haber contribuido a determinar los
riesgos de esos individuos”.
|
