16 de septiembre de 2005
Aprendiendo cómo el SRAS aguijonea a su presa
Unos investigadores han tomado las primeras imágenes
moleculares detalladas de una parte de la proteína con forma de
espina que el virus SRAS utiliza para unirse a las células
huéspedes e iniciar las primeras etapas de la infección.
La estructura, que muestra la forma en la que la proteína espina
se une a su receptor, podría ayudar a los científicos a
aprender nuevos detalles sobre la forma en la que el virus infecta las
células. La información también podría ser
útil para la identificación de posibles puntos
débiles que se pueden explotar mediante drogas antivirales o
vacunas nuevas.
El coronavirus SRAS (síndrome respiratorio agudo severo) fue
responsable de un brote mundial en 2002-2003 que afectó a
más de 8.000 personas y mató a 774 antes de que se lo
pudiera controlar. A los expertos de salud pública les preocupa
que haya otro brote del virus, que se origina en animales tales como
gatos civeta.
“Una de las cuestiones críticas en una epidemia de SRAS sería predecir si una variante dada del virus saltará especies o se moverá lateralmente de un ser humano a otro”.
Stephen C. Harrison
El equipo de investigación, conducido por el investigador del
Instituto Médico Howard Hughes, Stephen C. Harrison, del
Hospital de Niños y de la Facultad de Medicina de Harvard, y su
colega Michael Farzan, también de la Facultad de Medicina de
Harvard, publicaron sus resultados en el número del 16 de
septiembre de 2005, de la revista Science. El autor principal
Fang Li del laboratorio de Harrison y Wenhui Li, del laboratorio de
Farzan, también colaboraron en la realización del
estudio.
Según Harrison, antes de estos estudios, los investigadores
sabían que uno de los pasos claves en la infección de
SRAS tiene lugar cuando la proteína espina del virus se une a un
receptor de la superficie de las células dianas. La unión
de la proteína espina permite que el virus se fusione con una
célula huésped e inyecte su ARN para infectar la
célula.
Una comprensión detallada de la forma en la que las
proteínas espinas forman complejos con su receptor, ACE2 (por
sus siglas en inglés que significan enzima de conversión
de angiotensina 2), podría tener implicaciones clínicas
importantes. “El interés en comprender este complejo tiene
que ver con el hecho de que este virus salta de animales a seres
humanos, lateralmente entre seres humanos y en algunos casos de
animales a seres humanos pero sin que haya transmisión de humano
a humano subsiguiente”, dijo Harrison. “Y sabemos que esos
modos de transmisión dependen de mutaciones específicas
en la proteína espina que afectan la interacción con el
receptor.
“Una de las cuestiones críticas en una epidemia de SRAS
sería predecir si una variante dada del virus saltará
especies o se moverá lateralmente de un ser humano a otro. La
comprensión de la estructura de este complejo nos ayudará
a comprender lo que estas mutaciones en la proteína espina
significan en términos de infectividad”, dijo
Harrison.
Según Harrison, Farzan y sus colegas realizaron la base
científica para determinar la estructura del complejo
espina-ACE2. En 2003, el equipo de Farzan descubrió que la
proteína ACE2 es el receptor para el virus SRAS. También
identificaron un fragmento específico de la proteína
espina que está involucrado en la unión del virus.
Como resultado de esos estudios, los investigadores en los
laboratorios de Harrison y de Farzan pudieron concentrar sus estudios
en la creación de cristales de los fragmentos relevantes de la
proteína espina cuando forma un complejo con el receptor ACE2.
Después de que el complejo proteico fue cristalizado, los
cristales fueron sometidos a análisis estructural utilizando
cristalografía de rayos X. En esta técnica extensamente
utilizada, se dirigen los rayos X a través de los cristales de
una proteína. Se analiza el patrón de difracción
resultante para deducir la estructura atómica de la
proteína o del complejo proteico que se está
estudiando.
La estructura de rayos X reveló que el fragmento de la
proteína espina mostró una superficie levemente
cóncava que se corresponde con una superficie complementaria del
receptor, dijo Harrison. No hubo nada sorprendente sobre la
interacción misma, observó. Sin embargo, los estudios
revelaron nueva información importante sobre dos
aminoácidos específicos en la proteína espina.
Éstos eran los aminoácidos que Farzan y sus colegas
habían determinado previamente que eran los más
críticos para determinar la forma en la que el virus SRAS se
adaptó para pasar de infectar a sólo civetas a infectar a
seres humanos.
“Estos dos aminoácidos críticos resultaron
encontrarse justo en el centro de la interfaz entre la proteína
espina y el receptor”, dijo Harrison. Por lo tanto, la estructura
revela detalles sobre la forma en la que incluso mutaciones
pequeñas en el gen de la proteína espina que alteren la
identidad de los aminoácidos de esos sitios pueden afectar la
capacidad del virus de infectar a seres humanos. Tales mutaciones
permiten la transmisión viral al alterar la forma de la
proteína espina, lo que afecta qué tan bien se une al
receptor ACE2, explicó Harrison. Dijo que en particular la nueva
estructura muestra la forma en la que la mutación en uno de los
dos sitios puede permitirle al virus SRAS de animales infectar a seres
humanos, pero por sí misma esta mutación no parece
permitir la transmisión de humano a humano subsiguiente.
“La observación es que una diferencia
epidemiológica dramática puede resultar de lo que parece
ser una mutación casi trivial”, dijo Harrison.
“Estos resultados nos dan la información inicial necesaria
-si se aislara un virus nuevo- para hacer predicciones sobre la
infectividad, que podríamos utilizar para advertir por
adelantado de forma más eficaz”.
También hizo notar que los estudios de laboratorio indican
que el fragmento de la proteína espina que utilizaron
podría proporcionar la base de una vacuna contra el SRAS, dado
que parece ser reconocido por el sistema inmune del huésped.
En estudios futuros, Harrison y sus colegas planean explorar los
pasos que ocurren después de que la proteína espina se
une al receptor. Los investigadores saben que la proteína espina
experimenta un cambio conformacional que le permite al virus fusionarse
con la célula huésped.
“Cuando existe un cambio conformacional, se tiene la
oportunidad de explorar la posibilidad de terapéuticas
antivirales”, dijo Harrison. “Cuando se tiene dos
estructuras conformacionales, se puede pensar sobre cómo
prevenir la infección al inhibir la transición de un
estado a otro”.
|
Jennifer Michalowski
