29 de septiembre de 2000
Cómo se protege la bacteria Salmonella de la muerte por hierro
Unos investigadores han descubierto un mecanismo de supervivencia
que las bacterias del género Salmonella utilizan para
detectar y protegerse contra los altos niveles de hierro que existen en
el medio ambiente. El nuevo sensor de hierro descubierto proporciona
una protección de doble efecto puesto que permite que
Salmonella detenga al antibiótico polimixina, que es
producido por un microbio del suelo. La investigación ofrece una
pista de las herramientas que Salmonella utiliza para sobrevivir
y prosperar en ambientes hostiles.
El descubrimiento del investigador del Instituto Médico
Howard Hughes, Eduardo
Groisman y sus colegas en la Facultad de Medicina de la Washington
University, en St. Louis, fue divulgado en el número del 29 de
septiembre de 2000, de la revista Cell.
“Estos descubrimientos también nos ayudan a entender la naturaleza de los ambientes donde prospera Salmonella cuando no infecta a un huésped animal o humano”.
Eduardo A. Groisman
Los científicos investigaron la función de PmrA/PmrB,
sistema regulador de dos componentes encontrados en Salmonella y
en otras bacterias gram negativas. Las bacterias utilizan sistemas
reguladores de dos componentes para detectar estímulos
ambientales y para responder a esos estímulos, activando o
reprimiendo la expresión de diferentes genes. Los
científicos ya sabían que PmrB era el elemento de
detección de la asociación PmrA/PmrB, pero no
sabían qué señal activaba a PmrB. "Sabíamos
que PmrA/PmrB era un sistema regulador que controlaba la resistencia al
antibiótico polimixina B", dijo Groisman. "Anteriormente
habíamos establecido que PmrA/PmrB era activado por otro sistema
de dos componentes, llamado PhoP/PhoQ".
Cuando los científicos compararon el segmento de
detección de PmrB con dominios de levadura y de proteínas
mamíferas que se unen al hierro, tuvieron un indicio sobre la
naturaleza de la señal de activación de PmrB. Sus
estudios demostraron que PmrB también contenía secuencias
de proteínas, o motivos, que podrían responder al
hierro.
"Debido a que el sistema PmrA/PmrB era activado por el hierro,
pensamos que debe ser requerido para el crecimiento en presencia de
niveles tóxicos de hierro'', dijo Groisman. "De la misma forma,
el sistema de PhoP/PhoQ se activa cuando el magnesio es bajo, y es
necesario para el crecimiento en presencia de poco magnesio".
En sus experimentos, los científicos demostraron que el
hierro activa específicamente a los genes activados por PmrA.
También demostraron que el hierro se une al segmento
periplásmico de la proteína PmrB, que se extiende a
través de la membrana celular.
En estudios con cepas mutantes de Salmonella, encontraron que
las cepas con proteínas sensoras PmrB que funcionaban
incorrectamente porque carecían del segmento
periplásmico, no respondían al hierro extracelular. Y
descubrieron que una cepa de Salmonella con un PmrA que funciona
incorrectamente es hipersensible a la muerte por el hierro. Groisman y
sus colegas también encontraron que el hierro inhibe el
crecimiento de las cepas de Salmonella que carecen de versiones
funcionales de PmrA o de PmrB, o de ciertos genes activados por
PmrA.
"Fue muy sorprendente que el sistema PmrA/PmrB respondiera a altas
concentraciones de hierro, porque todos los libros de texto dicen que
el hierro bajo promueve la expresión de genes bacterianos", dijo
Groisman. En tales respuestas, las bacterias están procurando
mantener las concentraciones internas de hierro necesarias para los
procesos bacterianos esenciales, dijo.
Groisman y sus colegas encontraron que el sistema PmrA/PmrB es
altamente sensible al hierro en estado férrico, o
Fe3+, en comparación con el hierro en estado ferroso,
Fe2+, que es la forma que se encuentra dentro de las
células. Por ejemplo, demostraron que el tratamiento de
Salmonella con productos químicos que selectivamente
secuestraban al Fe3+ de las células, suprimía
la transcripción de uno de los genes regulado por PmrA. Los
investigadores también demostraron que estos genes no eran
activados por una amplia gama de otros átomos cargados
positivamente, llamado cationes.
Las concentraciones de hierro que activaban la respuesta protectora,
dijo Groisman, son típicas de aquellas encontradas en el suelo y
el agua, concentraciones que las bacterias encuentran una vez que dejan
el ambiente existente en los intestinos de animales o de seres humanos.
Las altas concentraciones de hierro también se pueden encontrar
en los estómagos de animales y de seres humanos, dijo.
El hierro promueve la resistencia a la polimixina a través de
PmrA, dijo Groisman. La especulación es que tal resistencia
puede resultar beneficiosa para Salmonella,
protegiéndola contra los ataques químicos por
parte de la bacteria del suelo Paeniacillus polymyxa, que es
productora de polimixina. Este efecto beneficioso habría sido
preservado en la evolución porque ofrece una ventaja, dijo
Groisman.
El entender cómo el hierro en estado férrico mata a
las bacterias dañando sus macromoléculas y cómo
funcionan los genes protectores van a ser desafíos importantes,
dijo Groisman. "Nuestra hipótesis de trabajo es que estos genes
modifican el lipopolisacárido que cubre la superficie de las
bacterias para que el hierro no se una a ellas", dijo.
"Además de ayudarnos a entender el mecanismo protector de
Salmonella y otras bacterias gram negativas-todas presentan el
sistema PmrA/PmrB- estos descubrimientos también nos ayudan a
entender la naturaleza de los ambientes donde prospera
Salmonella cuando no infecta a un huésped animal o
humano", dijo.
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