25 de febrero de 2005
“Embotellamiento” neuronal caracteriza la enfermedad de Alzheimer temprana
La enfermedad de Alzheimer temprana podría desencadenarse por
un “embotellamiento” de neuronas que causa hinchazón
y evita el transporte apropiado de proteínas y la
formación adecuada de estructuras en las células,
según indican nuevos estudios de investigadores del Instituto
Médico Howard Hughes.
En modelos en ratón de la enfermedad de Alzheimer y en
muestras de cerebros de personas con la enfermedad, los investigadores
observaron una lesión características en las neuronas que
parece evitar el movimiento normal de proteínas que son claves
para los centros de comunicaciones de las células nerviosas. En
un círculo vicioso, el embotellamiento también
podría aumentar la producción de una proteína
anormal que atasca a las neuronas, lo que hace que fallen y que
eventualmente mueran.
“Nuestra hipótesis es que en la enfermedad de Alzheimer familiar –o en trastornos tales como el síndrome de Down donde la PPA-beta está sobreexpresada– esos defectos causan una falla temprana en el transporte celular”.
Lawrence S. B. Goldstein
Los investigadores dijeron que sus resultados podrían
proporcionar información que podría ser utilizada para el
desarrollo de drogas para preservar el sistema de transporte molecular
y, de esta forma, la viabilidad de las células cerebrales que de
otra manera se pierden en el Alzheimer. Los resultados también
podrían llevar, en última instancia, a la
identificación de marcadores distintivos de la enfermedad de
Alzheimer temprana que se podrían utilizar en pruebas de
diagnóstico tempranas para el trastorno, dijeron.
El equipo de investigación conducido por Lawrence S. B.
Goldstein, investigador del Instituto Médico Howard Hughes en la
Universidad de California, en San Diego (UCSD), publicó sus
resultados en el número del 25 de febrero de 2005, de la revista
Science. Goldstein y sus colegas de UCSD realizaron los estudios
en colaboración con un investigador de la Facultad de Medicina
Albert Einstein.
Según Goldstein, existía evidencia de que en las
etapas tardías de la enfermedad de Alzheimer ocurría una
falla en la maquinaria que transporta proteínas dentro de las
neuronas. En estudios con moscas de la fruta, Goldstein y otros
habían observado que la sobreexpresión del gen para una
proteína clave que subyace a la patología de Alzheimer,
llamada proteína precursora de amiloide beta (PPA-beta), activa
defectos en el transporte axonal. Una versión defectuosa de
PPA-beta se corta y da lugar a una forma aberrante del péptido
amiloide beta (A-beta) que compone las placas que rodean a las neuronas
de las personas con enfermedad de Alzheimer.
“Utilizando los resultados de las moscas de la fruta como
guía, decidimos observar modelos en ratón de la
enfermedad de Alzheimer al comienzo de su vida, antes de la
formación de placas, para ver si podíamos detectar
evidencia temprana de transporte axonal anormal”, dijo Goldstein.
Los investigadores utilizaron ratones que habían sido
diseñados para tener una producción anormal del
péptido A-beta humano que produce placas de tipo Alzheimer y
degeneración nerviosa subsiguiente.
Los análisis que los científicos realizaron de las
neuronas de esos ratones revelaron defectos claros, dijo Goldstein.
“Lo que vimos al comienzo de la vida de esos animales -bastante
antes de cualquier deposición de placas- fueron defectos
axonales obvios”, dijo Goldstein. “Observamos inflamaciones
grandes en sus axones. Y cuando miramos esas inflamaciones utilizando
microscopia electrónica y marcadores bioquímicos, se
parecían mucho a las obstrucciones en el transporte axonal que
observábamos en moscas de la fruta”. Estudios detallados
de las neuronas revelaron lo que Goldstein llamó un
“embotellamiento” de proteínas relacionadas con el
transporte, organelas y vesículas de tipo saco que transporta el
contenido de proteínas celulares.
Goldstein y sus colegas también examinaron secciones de
cerebro tomadas de autopsias de seres humanos con distintas etapas de
la enfermedad de Alzheimer. Detectaron en esas muestras el mismo tipo
de hinchazón que habían visto en ratones.
“Éste fue un pequeño e inicial estudio
neuropatológico, pero creemos que es significativo”, dijo
Goldstein. “En los casos tempranos, encontramos una
hinchazón muy fuerte y estadísticamente significativa de
las neuronas”.
Los investigadores analizaron si podían incrementar la
patología que observaron en los ratones y en los seres humanos
al reducir los niveles de una proteína de transporte clave,
quinesina-1, que es el motor molecular principal que la célula
utiliza para transportar proteínas. “Hicimos una
reducción modesta en el nivel de una proteína motora
llamada quinesina-1 en los ratones, y obtuvimos un aumento considerable
en la producción de placas y en la deposición de
placas”, dijo Goldstein. “Esto resalta que existe una
cierta conexión mecanística entre el déficit de
transporte y la deposición de placas”.
“Por lo tanto, nuestra hipótesis es que en la
enfermedad de Alzheimer familiar -o en trastornos tales como el
síndrome de Down donde la PPA-beta está sobreexpresada-
esos defectos causan una falla temprana en el transporte
celular”, dijo. “Y esas fallas, entonces, estimulan una
producción adicional de péptido A-beta, que puede
envenenar aún más la maquinaria”.
Goldstein teorizó que la enfermedad de Alzheimer
podría desarrollarse espontáneamente en las personas
carentes de un defecto genético claro, dado que la maquinaria de
transporte en sus neuronas se deteriora con la edad. “Una persona
podría tener una predisposición a la enfermedad, o
simplemente podría ser que a medida que pasa el tiempo, una
persona podría acumular por casualidad estas obstrucciones
más que otra persona”, dijo Goldstein. “Y
aleatoriamente, algunas personas acumularían más
obstrucciones que otras, de forma suficiente como para cruzar un umbral
crítico e inclinar la balanza hacia la enfermedad”.
Goldstein enfatizó que cualquier aplicación de estos
resultados para posibles pruebas de diagnóstico o terapias
nuevas continúa siendo especulativa. “Sin embargo, si se
pudieran desarrollar indicadores que reflejaran la función de
transporte, podrían desarrollarse métodos de
procesamiento de imágenes que podrían ser útiles
para el diagnóstico”, dijo. “Y, si estos resultados
continúan siendo ciertos en seres humanos, la maquinaria de
transporte podría ser un blanco de ataque de drogas que
preserven esa maquinaria”.
Los investigadores piensan continuar la exploración de la
relación de la maquinaria de transporte con la patología
de Alzheimer al utilizar células troncales embrionarias humanas
para que se diferencien en neuronas de cultivo. Su meta es alterar esas
neuronas genéticamente al introducir mutaciones que se saben
causan la enfermedad de Alzheimer en las personas, para entonces buscar
defectos en el transporte, y después estudiar si esos defectos
producen una patología similar a la observada en el Alzheimer.
Uno de los interrogantes que también tratarán de resolver
es si las placas amiloideas envenenan la maquinaria de transporte. Si
los experimentos confirman, en efecto, las predicciones de la
hipótesis de transporte, entonces los cultivos neuronales
podrían resultar ser valiosos en pruebas de diagnóstico y
metodologías terapéuticas, dijo Goldstein.
Los investigadores también están analizando más
muestras de tejido cerebral de seres humanos con la enfermedad de
Alzheimer, para confirmar sus resultados sobre los defectos de
transporte en estadio tempranos y sus efectos sobre la muerte
neuronal.
|
