19 de diciembre de 2005
Investigadores se acercan a la comprensión de cómo una mutación causa tres trastornos sanguíneos diferentes
Una nueva perspectiva sobre la delicada danza de enzimas que se
encuentran dentro de las células vivas ha proporcionado pistas
sobre la forma en la que una mutación genética puede
llevar a tres trastornos sanguíneos distintos.
El descubrimiento “proporciona pistas nuevas e importantes
sobre la forma en la que este gen contribuye al desarrollo de las
enfermedades mieloproliferativas”, dijo Gary Gilliland,
investigador del Instituto Médico Howard Hughes en el Hospital
Brigham and Women's y la Facultad de Medicina de Harvard.
“Debería proporcionar una fundación importante para
el desarrollo subsiguiente de drogas nuevas”, agregó.
“Aunque son relativamente raros individualmente, juntos estos trastornos son aproximadamente cinco veces más comunes que la leucemia mieloide crónica”.
D. Gary Gilliland
Los nuevos resultados de investigación, realizados en
colaboración con el equipo del biólogo Harvey Lodish, del
Instituto Whitehead para Investigación Biomédica, fueron
anunciados el 19 de diciembre de 2005, en una publicación
avanzada e inmediata en Internet de la revista Proceedings of the
National Academy of Sciences.
Lo que los equipos de científicos están intentando
descifrar es la explicación molecular de la forma en la que la
proteína codificada por este único gen -llamado
JAK2V617F-puede ser la culpable de tres enfermedades
leucémicas diferentes. Desean saber cómo y por qué
la proteína producida por este gen coopera con otras
proteínas de señalización para desencadenar las
enfermedades.
Cada uno de los tres trastornos relacionados con la leucemia que son
causados por la mutación se caracteriza por el crecimiento
anormal de las células del sistema sanguíneo. El primero,
la policitemia vera, involucra números altísimos de
células sanguíneas rojas. El segundo, la trombocitemia
esencial, resulta del exceso de crecimiento de plaquetas
sanguíneas. Y el tercero, la mielofibrosis con metaplasia
mieloide, proviene del crecimiento anormal de células
fibroblastos, lo que hace a la médula ósea anormalmente
densa.
Los pacientes que tienen estos trastornos son generalmente de edad
más avanzada y hay aproximadamente 100.000 en los Estados
Unidos. En la actualidad, los pacientes con cualquiera de los tres
trastornos reciben tratamientos con drogas empíricos similares a
los que se solían utilizar para tratar la leucemia
mielógena crónica (LMC).
Los tres trastornos sanguíneos pueden volverse formas
peligrosas de leucemia del adulto. “Son técnicamente
cánceres en sí mismos”, explicó Gilliland.
Tienden a ser de crecimiento lento y se detectan a veces antes de que
se presenten síntomas severos, al igual que lo que sucede con la
LMC. Aunque son relativamente raros individualmente, juntos estos
trastornos son aproximadamente cinco veces más comunes que la
LMC, dijo Gilliland.
Los equipos de investigación esperan que sus resultados les
ayuden a desarrollar terapias con drogas específicas para los
tres trastornos, de forma similar a lo que ya se ha logrado en el caso
de la LMC con la droga Gleevec.
En trabajos anteriores, Gilliland y otros tres equipos de
investigadores encontraron que la mutación perjudicial en el gen
para JAK2V617F ocurre más tarde en la vida -y se adquiere en
lugar de heredarse-. Todavía no se sabe la razón por la
que esta única mutación genética causa trastornos
diferentes en distintos pacientes, pero muestra que esos trastornos
tienen mucho en común. Se sabe que otras leucemias más
agresivas resultan de distintos tipos de daños genético,
tales como reordenamientos génicos causados por la rotura
cromosómica.
Los dos equipos de investigación de Harvard y del Instituto
Whitehead estudiaron la mutación, que ocurre en un gen que hace
una enzima llamada quinasa. Esta quinasa particular es un
eslabón en una cadena -cascada de quinasas- que envía
señales desde la superficie de la célula al
núcleo, estimulando reacciones tales como la división
celular.
La quinasa es presionada a entrar en acción por la llegada de
una molécula que se acopla a un receptor específico que
se encuentra en la superficie de la célula. La llegada de las
señales exteriores, como si fueran huéspedes que tocan el
timbre, desencadenan una cascada de acontecimientos dentro de la
célula. El trabajo de la quinasa, una vez que ha sonado el
timbre, es agregar un grupo fosfato a otra proteína. Esto
envía un mensaje que eventualmente llega al núcleo y
determina una cierta acción, tal como la división
celular.
El problema es que una mutación estratégica puede
cambiar todo. En estos tres trastornos sanguíneos, por ejemplo,
el gen mutante hace que una quinasa anormal se comporte como un timbre
defectuoso que no se apaga, y la quinase transmite constantemente una
señal a la cadena de comando, ya sea necesaria o no. Entonces,
la señal activa una actividad anormal -y demasiado crecimiento
causa un crecimiento excesivo de un tipo particular de célula
sanguínea, lo que lleva a la leucemia-.
Los investigadores demostraron que la quinasa defectuosa sólo
puede activar este crecimiento excesivo en células que tienen el
receptor correspondiente. Dado que este receptor sólo se
encuentra en ciertos tipos de células sanguíneas, su
trabajo ayuda a explicar la razón por la que una mutación
en JAK2V617F puede activar tres trastornos sanguíneos
distintos -pero no se ha encontrado que esté asociada a
trastornos que se originan en otros tipos de células
sanguíneas-.
Aunque se requiere de más investigación, “estos
estudios mejoran nuestra comprensión de la base de las
enfermedades mieloproliferativas”, dijo Gilliland. “En
última instancia esperamos que lleve a estrategias
curativas”.
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Jennifer Michalowski
