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02 de junio de 2005
Un virus utiliza un pequeño ARN para evadir al sistema inmune
Estudiando la versión más reciente del juego de las
escondidas entre patógenos y los huéspedes que infectan,
unos investigadores han encontrado que un virus parece camuflarse con
un dispositivo de silenciamiento genético recientemente
descubierto, que utiliza para evitar ser detectado y destruido por las
células inmunes.
El informe de los investigadores del Instituto Médico Howard
Hughes (HHMI) publicado en un artículo del número del 2
de junio de 2005, de la revista Nature, podría ser
el primero en el que se demuestra la forma en la que un virus utiliza
la maquinaria del silenciamiento genético para sus propios
propósitos infecciosos.
En personas, plantas y gusanos, centenares de moléculas
minúsculas de ARN pueden silenciar genes específicos
interfiriendo con ARN mensajeros más grandes (ARNm). Esa
interferencia evita que los ARNm hagan proteínas. Los
científicos no saben qué genes son silenciados por los
micro ARN en las personas, pero el nuevo estudio refuerza la creciente
evidencia de que las pequeñas moléculas pueden
desempeñar funciones importantes no sólo en
células humanas normales sino también en células
infectadas.
“Una noción popular es que el sistema completo de
generación de ARNs pequeños fue diseñado para que
fuera una defensa celular contra los virus. Nuestro estudio muestra que
un virus también puede adaptarlo para evadir la
inmunorrespuesta”, dijo el investigador del HHMI, Don Ganem,
quien se encuentra en la Universidad de California, en San
Francisco.
Ganem estudia la forma en la que los virus infectan a las personas y
causan enfermedades. Cuando los científicos encontraron que la
interferencia de ARN parecía ser un mecanismo regulador
genético básico y extenso, “se hizo claro que una
vía tan fundamental podría, por supuesto, ser utilizada
por un virus”, dijo el estudiante postdoctoral Adam Grundhoff,
quien comparte la primera autoría del artículo.
Thomas Tuschl, quien fue recientemente elegido investigador del HHMI y
que se encuentra en la Universidad Rockefeller, ya había
publicado la existencia de varios micro ARNs codificados por el virus
Epstein-Barr, aunque sus funciones eran desconocidas. Grundhoff y el
otro primer coautor Christopher Sullivan, estudiante postdoctoral del
laboratorio de Ganem, comenzaron su búsqueda de micro ARNs
virales utilizando un virus pequeño conocido como SV40, ya que
creían que por su tamaño diminuto sería más
fácil comprender las funciones de cualquier micro ARN que
encontraran.
El SV40 es un virus de mono relativamente inofensivo que puede causar
infecciones de riñón en su huésped simio natural.
En roedores, sin embargo, puede causar cáncer. Aunque se ha
encontrado el genoma de SV40 en algunos tumores humanos, se ha debatido
su función en el cáncer humano. El virus es más
conocido como sistema modelo que ha contribuido mucho a los avances
científicos importantes que se han realizado sobre la forma en
la que funcionan los genes.
Para iniciar su estudio, Grundhoff escribió un programa
computacional para realizar una búsqueda en el genoma de SV40
para encontrar posibles precursores de micro ARNs. Los micro ARNs
están hechos de moléculas de ARN mensajero que se pliegan
formando horquillas características. La estructura de la
horquilla se corta formando un segmento de micro ARN que funciona junto
a otro complejo para inutilizar otros ARN mensajeros con secuencias
complementarias.
Entre varias docenas de micro ARNs que fueron predichos, el mejor
candidato resultó estar altamente expresado en células
humanas infectadas con SV40.
Sullivan pronto encontró el blanco de ataque del micro ARN
abundante de SV40. Atacaba con eficacia al ARN mensajero para una
proteína conocida como antígeno T, lo que llevaba a su
clivaje. “El SV40 podría ser el virus más estudiado
del mundo”, dijo Sullivan, “y el antígeno T es su
parte más estudiada”.
Cuando SV40 entra a una célula, produce el antígeno T,
cuya función es activar la replicación de ADN viral.
Desafortunadamente para el virus, el antígeno T también
sirve como blanco de ataque para las células inmunes (T), que
pueden destruir células infectadas y evitan que el virus se
disemine.
Convenientemente, el micro ARN que ataca al antígeno T se atrasa
en el ciclo infeccioso, justo en el momento en que el antígeno T
ya no es esencial para la replicación del virus. Otros
experimentos demostraron que era más probable que las
células inmunes citotóxicas mataran a las células
infectadas con un virus mutante que no puede hacer el micro ARN que
hace el virus normal. Por lo tanto, la reducción inducida por
micro ARN de la expresión del antígeno T promueve el
escape de las células T antivirales sin afectar el crecimiento
viral.
“Los virus pueden utilizar la maquinaria de inferencia de ARN del
huésped, que a menudo se especula evolucionó como un
mecanismo antiviral, para generar ARN pequeños que tienen sus
propios propósitos -el capítulo más reciente del
largo juego del gato y el ratón conocido entre los
virólogos como coevolución huésped-virus-”,
concluyeron los investigadores en su artículo de
Nature.
“Una noción popular es que el sistema completo de generación de ARNs pequeños fue diseñado para que fuera una defensa de las células contra los virus. Nuestro estudio muestra que un virus también puede adaptarlo para evadir la inmunorrespuesta”.
Donald Ganem
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Jennifer Michalowski
