12 de julio de 2002
Investigación identifica una enzima involucrada en el almacenamiento de grasas
Investigadores que buscaban el mecanismo por el cual la leptina
tiene la capacidad de incrementar el metabolismo y la pérdida de
grasas, han identificado un interruptor metabólico que parece
indicarle al cuerpo cuándo almacenar o quemar grasas.
En un artículo publicado en el número del 12 de julio
de 2002, de la revista Science, el investigador del Instituto
Médico Howard Hughes, Jeffrey
M. Friedman, y sus colegas, publicaron que la hormona leptina
reprime una enzima hepática llamada estearoil CoA desaturasa-1
(SCD-1, por sus siglas en inglés). SCD-1 cataliza la
producción de grasas monoinsaturadas a partir de los
ácidos grasos del hígado y de otros tejidos. Ratones
genéticamente obesos (ob/ob) tienen exceso de peso
y presentan niveles bajos de metabolismo graso. En ausencia de leptina,
el nivel de SCD-1 se eleva y se almacena más grasa en el
hígado.
“Nos concentramos en los efectos de la leptina sobre los genes del hígado porque la evidencia disponible sugiere que el hígado es uno de los tejidos afectados por las señales cerebrales que son activadas por la leptina”.
Jeffrey M. Friedman
La leptina es producida por el tejido graso y se segrega a la
circulación sanguínea, adonde viaja al cerebro y a otros
tejidos, causando pérdida de grasa y disminución del
apetito. El equipo de investigación de Friedman clonó el
gen ob en 1994 y descubrió la leptina en 1995. Desde
entonces, una gran parte de la investigación de Friedman se ha
centrado en entender cómo la leptina ejerce sus efectos sobre el
peso corporal, la ingesta de comida y el metabolismo.
En sus últimos estudios, Friedman, Paul Cohen y colegas en la
Universidad Rockefeller y en la Universidad de Wisconsin, en Madison,
emplearon microarreglos de ADN para buscar genes expresados en el
hígado que están específicamente bajo control de
la leptina.
“Nos concentramos en los efectos de la leptina sobre los genes
del hígado porque la evidencia disponible sugiere que el
hígado es uno de los tejidos afectados por las señales
cerebrales que son activadas por la leptina”, dijo Friedman.
“Queríamos aprender más sobre cuáles son
esas señales y qué mecanismos activan en el
hígado”.
Los científicos utilizaron microarreglos de ADN para comparar
el nivel de expresión de los genes hepáticos en dos
grupos de ratones ob/ob que carecen el gen de la leptina.
A un grupo de ratones ob/ob se le dio leptina y al otro
grupo “pair-fed” sólo se le dio tanto alimento como
los ratones tratados con leptina comieron voluntariamente. De este
modo, los científicos sabían que cualesquier genes que se
encontraran activados sólo en el grupo de ratones tratados con
leptina, serían genes bajo la influencia de la leptina y no
simplemente los genes activados por los conocidos efectos de la leptina
sobre la alimentación.
Para determinar los principales genes activados por la leptina, a
partir de la masa de datos generados por el estudio del microarreglo,
los investigadores utilizaron un algoritmo computacional desarrollado
por el coautor Nicholas D. Socci. El algoritmo clasificó a los
genes activados basándose en tres criterios principales: el
grado de activación del gen en los hígados de los ratones
ob/ob; el grado de respuesta de los genes al tratamiento
con leptina y la diferencia en la actividad del gen en los dos grupos
de ratones. Estas clasificaciones llevaron a la identificación
de varias docenas de genes importantes, de los cuales SCD-1 era el
más prominente.
“El ver a SCD-1 primero en la lista no nos sugería
necesariamente una hipótesis particularmente convincente por
adelantado”, dijo Friedman. “Por otra parte, el gen
desempeña una función en el metabolismo de grasas, que
era la vía que queríamos explorar. Y ya había una
cepa de ratón en la cual el gen para SCD-1 está anulado,
lo que nos permitía explorar sus efectos”.
El coautor James M. Ntambi y sus colegas en la Universidad de
Wisconsin, en Madison, determinaron que el tratamiento de ratones
ob/ob con leptina suprimía los niveles de SCD-1 en
los hígados de los animales. Además, cuando los
investigadores generaron ratones ob/ob knock-out para
SCD-1 –llamados ratones asebia, obtenidos del Laboratorio
Jackson– los ratones doble knock-out resultantes (que
carecían de leptina y SCD-1) eran mucho menos obesos que los
ratones ob/ob y presentaban un gasto energético
mayor. Los ratones doble knock-out también tenían una
distribución de grasa aparentemente normal en el hígado,
en comparación con la de los ratones ob/ob que
presentan un hígado agrandado y graso característico.
También encontraron que los ratones que carecían de SCD-1
eran más delgados que los ratones normales.
Los resultados, dijo Friedman, demuestran que SCD-1 es clave para el
metabolismo graso regulado por la leptina en el hígado. Sin
embargo, dijo que serían necesarios estudios adicionales para
comprender cómo se regula la enzima y si desempeña una
función en otros tejidos, así como también si
existen otras vías metabólicas grasas que son reguladas
por la leptina.
A pesar de que SCD-1 podría ser un potencial blanco de ataque
para drogas contra la obesidad que promoverían la quema de
grasas al reducir el nivel de SCD-1, Friedman advirtió sobre los
efectos secundarios potenciales de tales drogas.
Friedman observó que existen muchas señales de
precaución. “Los ratones que carecen de la enzima tienen
anormalidades en las glándulas de la piel y de los ojos. Un
interrogante clave es si una reducción parcial en la actividad
de SCD-1 –en lugar de una pérdida completa de la actividad
enzimática, como lo que ocurre en los ratones
asebia– podría alterar el metabolismo sin incurrir
en los efectos secundarios indeseados”, dijo. “Una
deficiencia en SCD-1 producida por drogas, podría afectar el
metabolismo y alterar los niveles de radicales libres en el cuerpo de
una manera que sería dañina. Así que a pesar de
que pienso que vale la pena estudiar drogas que tengan como blanco de
ataque a SCD-1, tal cual ocurre con cualquier estrategia potencial de
drogas, no hay garantías de que los beneficios compensen los
potenciales efectos secundarios indeseados”.
Friedman es optimista sobre la información que puede provenir
de estudios sobre otros genes identificados mediante el estudio
genómico que realizó su equipo. “El hecho de que
desarrolláramos los criterios para clasificar a estos genes y
encontráramos que el primer gen de nuestra lista era
biológicamente importante, nos da la esperanza de que los otros
genes (de la lista) también van a ser importantes”, dijo.
“Esta metodología puede proporcionar una oportunidad para
identificar a otros componentes de la vía fisiológica que
regula el peso corporal y el metabolismo”.
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