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30 de marzo de 2001
Mapeo del circuito cerebral de ingesta de alimentos
Unos investigadores han utilizado un virus alterado
genéticamente para mapear las aferencias de los nervios que se
proyectan hacia las regiones del cerebro que controlan la ingesta de
alimentos. Según los científicos, estos experimentos de
mapeo, que fueron realizados en ratones, son un avance emocionante en
la comprensión del circuito neuronal que ejecuta la
decisión de comer o no.
El investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Jeffrey M. Friedman y
sus colegas en la Universidad Rockefeller, en la Universidad de
Princeton y en la Universidad de California, en San Diego (UCSD),
utilizaron el virus de la pseudorrabia para crear un elaborado
rastreador biológico que sólo se propaga en las neuronas
que expresan el receptor de leptina o neuropéptido Y (NPY),
sustancia estimuladora del apetito que se encuentra en las neuronas. El
virus, que viaja contra la corriente desde el sitio de la
infección, saltando de neurona a neurona, fue diseñado
para llevar un gen que codifica para la proteína fluorescente
verde. La presencia de la proteína fluorescente permitió
que los científicos siguieran la trayectoria del virus mientras
éste se movía a través del cerebro. “Los
resultados indicaron que varios factores, incluyendo los niveles en
sangre de leptina y las aferencias provenientes de centros emocionales
y superiores del cerebro, contribuyen en la decisión de comer o
no”, dijo Friedman.
“No me parece que sea inconcebible que los individuos que tienen una mayor capacidad consciente de consumir menos alimentos, puedan tener circuitos neuronales ligeramente distintos o conexiones nerviosas más poderosas, que en última instancia podrían visualizarse a través de estudios de mapeo”.
Jeffrey M. Friedman
Los investigadores publicaron sus descubrimientos en el
número del 30 de marzo de 2001, de la revista Science. El autor
principal del artículo de investigación es Jeff DeFalco,
quien está en el laboratorio de Friedman, y entre los coautores
se encuentran Lynn Enquist y Mark Tomishima de Princeton y Jamey D. Marth,
investigador del HHMI en UCSD.
La leptina, que fue descubierta por Friedman y sus colegas en 1994,
es producida por el tejido adiposo y secretada a la circulación
sanguínea, desde donde viaja al cerebro y a otros tejidos,
causando pérdida de grasa y disminución del apetito. En
el cerebro, la leptina afecta la ingesta de alimentos actuando sobre
clases específicas de neuronas en el hipotálamo, que
expresan el receptor de leptina. Sin embargo, dijo Friedman, el mapeo
de cómo los centros superiores del cerebro afectan a estas
neuronas es crucial para comprender el apetito y la ingesta de
alimentos.
“Es obvio que la decisión de comer o no tiene ciertas
aferencias conscientes”, dijo. “Por ejemplo, hay aferencias
corticales superiores involucradas en la decisión de no comer,
de intentar hacer una dieta o de comer menos”. Si los mecanismos
del cerebro que están involucrados en tales decisiones se
entendieran mejor, dijo, podríamos estar en una mejor
posición para entender las bases del comportamiento de la
ingesta de alimentos.
“A pesar de que nuestro estudio es sólo un comienzo y
no aborda tales asuntos del comportamiento, es bastante claro que las
personas difieren en cuánta fuerza de voluntad tienen”,
dijo. “Y la fuerza de voluntad no es algo metafísico; es
un manojo de conexiones nerviosas y de circuitos neuronales. Y por eso,
no me parece que sea inconcebible que los individuos que tienen una
mayor capacidad consciente de consumir menos alimentos, puedan tener
circuitos neuronales ligeramente distintos o conexiones nerviosas
más poderosas, que en última instancia podrían
visualizarse a través de estudios de mapeo”.
“Así que ahora necesitamos aprender cómo se
organiza este sistema neuronal. Y entonces podremos comenzar a pensar
cuál es la diferencia que existe en este sistema con respecto a
la obesidad y a la delgadez; y cómo el circuito superior
interactúa con el circuito que responde a impulsos
fisiológicos básicos”.
Para mapear el circuito de alimentación, Friedman, DeFalco y
sus colegas se basaron en estudios anteriores realizados por Enquist y
de otros científicos que habían utilizado la cepa Bartha
del virus de la pseudorrabia (PRV) para rastrear los circuitos
neuronales. La cepa Bartha del PRV puede viajar “contra la
corriente” en circuitos neuronales y se puede propagar a
través de las uniones entre las neuronas, llamadas sinapsis.
Sin embargo, los científicos querían desarrollar un
sistema de rastreo viral que marcara específicamente sólo
a las neuronas hipotalámicas que expresan el receptor de
leptina, o las que producían el neuropéptido Y, un
péptido estimulante del apetito que se encuentra en abundancia
en ciertos tipos de neuronas. Los científicos encontraron que
podrían alcanzar tal especificidad construyendo un interruptor
“inactivación” en el virus que era controlado por
una proteína llamada Cre. El virus diseñado requiere de
Cre para que PRV comience a replicarse. Entonces colocaron a Cre en las
neuronas que expresan el receptor de leptina o NPY. “Una vez que
el virus infecta esas—y sólo esas—células, la
presencia de Cre activa la replicación viral”, dijo
Friedman.
Los científicos se aseguraron de poder rastrear, o seguir, al
virus incluyendo una proteína fluorescente verde que
actuaría como una baliza, en las neuronas infectadas con PRV.
“Una vez que el virus se activa, permanece así por
siempre. Lo rastreamos para averiguar qué células
nerviosas envían señales a las células que reciben
las señales de leptina”, dijo Friedman. De este modo,
cuando los científicos examinaron las secciones del cerebro de
ratones tratados con el virus, pudieron ver qué regiones del
cerebro envían neuronas a las áreas del cerebro que se
sabe regulan el comportamiento alimenticio. “Pudimos ver las
aferencias de muchas regiones hacia el hipotálamo, que es donde
se controlan los impulsos básicos de alimentación”,
dijo. “Pudimos ver las aferencias de los centros del cerebro que
controlan la emoción y de otros que reciben aferencias
olfativas. También vimos aferencias de centros en el
ratón que son el equivalente a los centros que controlan las
funciones superiores corticales o cognitivas en los seres
humanos”.
“No era totalmente inesperado que pudiéramos encontrar
en el cerebro conexiones de centros, tales como la amígdala que
se ocupa de la emoción, que tendrían un impacto en los
centros de alimentación en el hipotálamo”, dijo
DeFalco. “Pero el rastreador viral también reveló
proyecciones indirectas—sitios que se proyectan a sitios como la
amígdala—que a su vez se proyectan hacia las neuronas que
expresan el receptor de leptina en el hipotálamo. Allí es
donde yace el verdadero poder de esta técnica”.
A pesar de que estos resultados sugieren cómo se realiza el
patrón de conexiones nerviosas del sistema, dijo Friedman,
siguen siendo indirectos. “Las conexiones que vemos sugieren que
hay aferencias y que habría efectos modulatorios en la
alimentación, que provienen de estas regiones superiores del
cerebro”, dijo. “Pero ahora necesitamos saber más
sobre qué tipo de células son, qué
moléculas producen y cómo esas moléculas pueden
influir en el estado de activación de estas neuronas, que
también reciben las señales de leptina”.
DeFalco, Friedman y sus colegas están comenzando estudios
utilizando otras cepas de PRV que pueden rastrean las conexiones desde
los niveles superiores hacia los inferiores, así como
también las combinaciones de virus diseñados con
marcadores distintos para rastrear simultáneamente
múltiples vías. También planean explorar la
jerarquía del circuito, usando microscopia y sistemas
informáticos avanzados para generar reconstrucciones
tridimensionales de las células marcadas.
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