15 de abril de 2000
Dilucidando los efectos de la leptina
Utilizando una tecnología de chips de genes— una
herramienta poderosa para analizar los patrones de expresión de
miles de genes al mismo tiempo— los investigadores han
identificado una variedad de genes que son regulados
específicamente por la hormona leptina.
La leptina es producida por el tejido adiposo y secretada a la
circulación sanguínea, por donde viaja hasta el cerebro y
otros tejidos, causando pérdida de grasa y disminución
del apetito. El identificar los genes regulados por la leptina
mejorará el conocimiento sobre cómo la leptina causa sus
efectos sobre el peso y el apetito, y también puede ofrecer
nuevos objetivos para el diseño de drogas que estimulen la
pérdida de peso.
“"Pudimos encontrar por lo menos media docena de nítidos grupos de genes que fueron regulados específicamente por leptina y que no fueron regulados, de la misma manera, por la restricción de alimento", dijo el investigador del HHMI, Jeffrey M. Friedman”
Desde el descubrimiento de la leptina en 1994, muchos han tenido la
esperanza de que la hormona provea de un tratamiento prometedor para la
pérdida de peso en seres humanos. Los estudios de los efectos
reductores del peso de la hormona, en seres humanos, están en
curso, pero los investigadores todavía tienen mucho por recorrer
antes de comprender completamente cómo la hormona afecta al
cerebro y a otros tejidos.
En los experimentos descritos en el número del 15 de abril,
de la revista Genes & Development, Jeffrey M. Friedman, un
investigador del HHMI en la Universidad Rockefeller, y los colegas
Alexander Soukas, Paul Cohen y Nicholas D. Socci de la Rockefeller,
informan que están comenzando a sondear el programa
genético orquestado por la leptina para inducir la
pérdida de peso.
"Sabíamos que un animal que recibe leptina come menos y
pierde grasa", dijo Friedman. "Y dado que la restricción en el
consumo de comida también causa adelgazamiento, teníamos
motivos para creer que las dos respuestas de pérdida peso eran
muy diferentes". Por ejemplo, dijo Friedman, la leptina activa la
pérdida de peso actuando sólo sobre las reservas de
grasa, mientras que la restricción de alimento le quita al
cuerpo tanto grasa como músculo. Además, dijo, un ser
humano o un animal sometido a una dieta compensa la disminución
del consumo de calorías con la disminución del gasto
energético, mientras que el tratamiento con la leptina no
muestra ningún efecto de insuficiencia de energía. Sin
embargo, hasta este momento, nadie había explorado
detalladamente la base molecular de tales diferencias, dijo
Friedman.
Al estudiar ratones normales y una cepa mutante de ratones que no
pueden producir leptina, los investigadores buscaron diferencias en los
patrones de expresión génica, relacionados ya sea con la
administración de leptina o con la restricción
calórica.
Después de administrar leptina o de restringir el consumo de
comida en los dos grupos de ratones, los investigadores analizaron la
expresión génica en los ratones, al extraer el ARN
mensajero de sus células adiposas. Los niveles del ARN mensajero
reflejan los niveles de expresión de diversos genes. Aplicaron
estos ARN mensajeros recolectados a una serie de "microarreglos de
oligonucleótidos", popularmente conocidos como chips de genes.
Cada clase de ARN mensajero "encontró" y se adhirió a su
gen correspondiente en el chip de genes. Moléculas indicadoras
revelaron el nivel de ARN presente, mostrando los niveles de la
expresión de centenares de genes que están relacionados
con el tejido adiposo.
Analizando los datos de muchos experimentos semejantes con los
ratones, los científicos pudieron agrupar los genes expresados
en grupos que parecían comportarse de forma semejante—
aumentando o disminuyendo conjuntamente su expresión— al
someter a los ratones a diversos tipos de tratamiento de leptina o a la
restricción de alimento.
"Pudimos encontrar por lo menos media docena de nítidos
grupos de genes que fueron regulados específicamente por leptina
y que no fueron regulados, de la misma manera, por la
restricción de alimento", dijo Friedman. "De esta manera, la
leptina está haciendo mucho más que simplemente llevar a
la restricción en el consumo de comida".
El descubrimiento de estos genes regulados por leptina permite
vislumbrar la maquinaria metabólica compleja que es controlada
por la leptina.
"Podríamos inferir eso para cada uno de los grupos de genes
que se comportan de forma semejante en respuesta a la leptina y que
existe un cierto elemento regulador de unificación", dijo
Friedman.
De hecho, dijo, su grupo ha descubierto evidencias de tal elemento
regulador, descubriendo que un grupo de genes es regulado por una
proteína llamada SREBP-1, que regula a muchos de los genes que
controlan la síntesis de los ácidos grasos.
"Este descubrimiento nos dice que ahora necesitamos explorar
cómo la leptina altera los efectos de SREBP-1", dijo Friedman.
"Es también una especie de prueba del precepto, lo que sugiere
que hay otros mecanismos importantes que regulan a los genes presentes
en los otros grupos regulados por la leptina". "Ahora podemos continuar
con el intento de ensamblar los diversos elementos reguladores de estas
respuestas relacionadas con la leptina", dijo. Los nuevos resultados
también abren un camino prometedor para entender la complejidad
de los efectos de la leptina sobre los diversos tejidos del cuerpo,
dijo Friedman. Aunque los investigadores saben que la leptina es
producida por las células adiposas y que suprime el apetito al
afectar el hipotálamo, la hormona también podría
activar cambios metabólicos en el tejido adiposo y en otros
tejidos. El aprender cómo los cambios en la regulación
génica conducen a estos efectos es una meta de los futuros
estudios en el laboratorio de Friedman.
"Podemos comenzar a sondear desde donde provienen estas
señales reguladoras, suprimiendo específicamente a los
receptores para leptina, presentes en diferentes tejidos— tales
como el cerebro o el hígado, o incluso el mismo tejido
adiposo— y estudiando los efectos que resultan de la
expresión génica", dijo.
En conclusión, dijo Friedman, si la hormona se convierte
alguna vez en una base para el tratamiento clínico de la
obesidad, en seres humanos, será necesaria una mejor
comprensión de la maquinaria relacionada con la leptina.
"Estos estudios ponen en claro que la leptina produce un muy
complicado conjunto de efectos sobre el cuerpo, y tenemos mucho
más que aprender sobre ellos", dijo.
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