04 de enero de 2001
Una molécula podría mantener al sistema inmune bajo control
Al anular una molécula que se encuentra en la superficie de
las células T activadas, los investigadores pueden haber
encontrado una forma de disminuir la respuesta inmune exagerada que
causa una variedad de reacciones alérgicas y enfermedades
autoinmunes.
Los descubrimientos indican que la molécula coestimulatoria
inducible (ICOS, por sus siglas en inglés) puede convertirse en
un blanco de ataque importante para nuevas drogas que traten el asma,
la inflamación asociada a la esclerosis múltiple y otros
trastornos relacionados con el sistema inmune. En un artículo
publicado en el número del 4 de enero de 2001, de la revista
Nature, los investigadores del Instituto Médico Howard
Hughes, Richard
Flavell, de la Universidad de Yale, y James P.
Allison, de la Universidad de California, en Berkeley, y sus
colegas describen los experimentos en los cuales anularon el gen
ICOS en ratones.
“ICOS pareciera hacer mucho más que ayudar a que las células B produzcan anticuerpos; también desempeña una función reguladora importante en el control de la respuesta inmune en general”.
Richard A. Flavell
Cuando las células del sistema inmune encuentran a un invasor
extraño, lo reducen a fragmentos llamados antígenos, que
son exhibidos en la superficie de las células que presentan
antígenos (CPA), como por ejemplo macrófagos y
células dendríticas. Las células T se activan
parcialmente cuando las CPAs les presentan un fragmento de
proteína extraño. Sin embargo, para que ocurra la
activación completa, las células T deben recibir
señales adicionales de las moléculas "coestimulatorias"
presentes en la CPA. Cuando las células T reciben la
señal coestimulatoria, proliferan y secretan citoquinas, que son
moléculas de señalización intracelular.
Durante el proceso de activación de las células T, las
moléculas ICOS aparecen en la superficie de las células
T. ICOS es un receptor altamente específico para la
proteína B7H/B7RP-1, que se expresa en la superficie de las
células B y de los macrófagos. La
estímulación de la célula B y la subsecuente
producción de anticuerpos ocurre después de que el
receptor ICOS se une a su molécula B7RP-1 compañera. De
este modo, las moléculas coestimulatorias ICOS y B7H/B7RP-1,
proporcionan una especificidad importante para el proceso de
activación del sistema inmune.
Antes de estos estudios, se sabía poco sobre cómo
funcionaba ICOS en el sistema inmune. "Se sabía que ICOS
existía, se sabía que estaba presente en las
células T activadas y también se sabía que
estimulaba la producción de ciertas citoquinas, pero su
función biológica no era muy clara", dijo Flavell.
Para comenzar a estudiar la función biológica de ICOS,
los científicos primero examinaron cómo se desarrollaban
las células T en ratones, en los que se había inactivado
el gen ICOS. Descubrieron que la ausencia de ICOS no parecía
afectar el desarrollo de la célula T en el timo. Luego
observaron cultivos de células T deficientes en ICOS y
encontraron que esas células no podían proliferar o
funcionar normalmente cuando eran estimuladas por moléculas
tales como B7H/B7RP-1. Además, las células T deficientes
presentaban niveles anormalmente bajos o ausencia completa de
citoquinas, que son necesarias para activar la proliferación y
diferenciación de la célula T. Entre las citoquinas
"efectoras" ausentes se encontraban las interleuquinas 4 y 13, que son
fundamentales en la amplificación de la respuesta inmune.
Luego, los científicos observaron más de cerca a los
ratones deficientes en ICOS para ver si podían encontrar un
déficit en la función del sistema inmune. "Cuando
inmunizamos los ratones knock-out en ICOS para activar sus sistemas
inmunes, encontramos la misma deficiencia en la producción de
interleuquina 4 que habíamos encontrado en los cultivos de
células. Y también encontramos que las respuestas a los
anticuerpos dependientes de interleuquina 4 eran deficientes".
Notablemente, los científicos advirtieron que los ratones
knock-out inmunizados no podían producir el anticuerpo
inmunoglobulina E, que es importante en el asma y en las reacciones
alérgicas. Este descubrimiento, dijo Flavell, sugiere que drogas
que bloqueen a ICOS pueden resultar ser potentes medicamentos para el
asma.
Estudios adicionales de los ratones knock-out en ICOS revelaron que
éstos presentaban centros germinales muy reducidos en
número y tamaño-áreas ubicadas en el bazo donde se
desarrollan las células B que producen los anticuerpos.
En otro grupo de experimentos, los científicos activaron los
sistemas inmunes de los ratones knock-out inyectando una
proteína llamada MOG, que es la proteína que se expresa
en las vainas de las neuronas. La estimulación de una respuesta
inmune contra MOG imita la reacción autoinmune causada por la
esclerosis múltiple.
"Cuando inmunizamos ratones normales con MOG, desarrollaron una
reacción autoinmune suave", dijo Flavell. "Sin embargo, para
nuestra gran sorpresa, los ratones deficientes en ICOS desarrollaron
una enfermedad extremadamente agresiva. Sus tejidos presentaban una
infiltración mucho más drástica de las
células T activadas, que entonces producían más
citoquinas asociadas a la enfermedad autoinmune".
Los ratones normales parecían estar protegidos contra el
desarrollo de la enfermedad inflamatoria por la interleuquina 13, dijo
Flavell. Otros investigadores habían demostrado que la
interleuquina 13 protege contra las reacciones autoinmunes. La
interleuquina 13 estaba ausente después de que los ratones
deficientes en ICOS habían sido inmunizados con MOG.
"De esta manera, encontramos que ICOS desempeña una
función protectora en la prevención de las respuestas
inmunes exageradas — función que nadie había
anticipado".
La explicación para esta función protectora, dijo
Flavell, sería que las citoquinas activadas por la
inmunización pueden inducir a que los tejidos expresen al
compañero de ICOS, B7H/B7RP-1. Una vez que aparece este
compañero molecular de ICOS, estimula a las células T
activadas para que se produzca una respuesta inflamatoria.
Flavell y sus colegas también creen que ICOS puede aminorar
esta respuesta inflamatoria. "Si no se tiene ICOS, no se puede aminorar
la respuesta; no se puede inactivar el sistema", dijo Flavell. "Y de
esta manera se sale de control y se convierte en una enfermedad
extremadamente agresiva. Por consiguiente, ICOS pareciera hacer mucho
más que ayudar a que las células B produzcan anticuerpos;
también desempeña una función reguladora
importante en el control de la respuesta inmune en general".
Flavell dijo que son necesarios estudios adicionales para determinar
si el bloqueo de ICOS puede ser un tratamiento eficaz para el asma.
Asimismo, queda mucho trabajo por delante hasta poder descubrir si ICOS
desempeña una función más general en enfermedades
autoinmunes, y si las drogas que activan la producción de ICOS
pueden ser útiles para el tratamiento de las enfermedades
autoinmunes.
|
