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Fármaco prolonga la supervivencia de pacientes con cáncer de próstata resistente a medicamentos

Compuesto diseñado y desarrollado en un laboratorio de investigación académica

Summary

Investigador del HHMI y sus colegas diseñan y desarrollan una droga que prolonga la supervivencia de hombres con cáncer de próstata avanzado.

Una nueva droga, MDV3100, está mejorando la tasa de supervivencia de hombres con cáncer de próstata avanzado, según indican los resultados de un gran estudio clínico de fase III. Este fármaco está diseñado para bloquear un tipo de receptor celular que induce la progresión del cáncer de próstata. Dada la solidez de los datos del estudio de fase III, se anticipa que la compañía biofarmacéutica Medivation, que tiene la licencia de MDV3100, presentará una nueva aplicación para el fármaco a la Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) a finales de este año.

La presentación de los datos de fase III representa la culminación de un proyecto de descubrimiento de fármaco que se inició en 2004, en el laboratorio de investigación académica del investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Charles L. Sawyers. La historia detrás del desarrollo de MDV3100 ilustra los desafíos que enfrentan los científicos académicos para llevar compuestos farmacológicos prometedores del laboratorio de investigación a las aplicaciones clínicas. Sawyers colaboró con el químico de la UCLA, Michael E. Jung, en el diseño y desarrollo de MDV3100. Aunque MDV3100 es uno de los primeros fármacos que prolonga la supervivencia de pacientes cuyo cáncer de próstata se ha vuelto resistente a la terapia estándar, inicialmente había mucho escepticismo en la industria farmacéutica sobre si esa droga –si pudiera ser desarrollada– funcionaría contra este cáncer particularmente difícil.

Sabía que si no hacíamos algo, la idea se iba a estancar.

Charles L. Sawyers

“Es muy inusual que un medicamento descubierto en un laboratorio académico llegue a ser aprobado por la FDA”, dijo Sawyers. “El escenario más típico, como en el caso de Gleevec, es que una empresa farmacéutica que descubra una droga y la desarrolle junto con la comunidad académica”. Gleevec se considera actualmente como tratamiento de primera línea para la leucemia mieloide crónica.

Howard I. Scher, quien es jefe del servicio genitourinario del Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering de Nueva York (MSKCC, por sus siglas in inglés), presentará hoy en la Sociedad Americana de Oncología Genitourinaria Clínica los resultados del ensayo clínico de fase III de MDV3100. Dice que los datos del estudio muestran que los hombres tratados con MDV3100 en el ensayo de fase III tuvieron una supervivencia media de 18,4 meses, comparado con 13,6 meses en el caso de los hombres tratados con placebo.

“Esto se traduce en una reducción del 37% en el riesgo de muerte en pacientes que son tratados con MDV3100”, dijo Scher. Scher es co-investigador principal del estudio clínico AFFIRM, que es un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y multinacional, dedicado a evaluar el efecto de MDV3100 contra un placebo en cerca de 1.200 hombres con cáncer de próstata avanzado que fueron tratados previamente con terapia hormonal y quimioterapia basada en docetaxel. La terapia con docetaxel interfiere con la división celular, y fue el primer fármaco que se demostró prolonga la supervivencia de pacientes con cáncer de próstata avanzado. Los hombres que participan en el estudio AFFIRM fueron incluidos debido a que su cáncer avanzó a pesar de recibir terapia hormonal y quimioterapia.

El noviembre pasado, se suspendió prematuramente el estudio AFFIRM cuando un análisis provisional indicó que MDV3100 prolongaba la supervivencia. Medivation planea presentar una solicitud para pedir la aprobación de MDV3100 a la FDA a finales de este año. Sawyers, quien también se encuentra en MSKCC, es coinventor de MDV3100 y no participó de los ensayos clínicos.

“La reducción de la mortalidad en este estudio de fase III fue mayor de lo que habíamos anticipado”, dijo Scher. “Este medicamento está prolongando la supervivencia en pacientes con cánceres especialmente difíciles de tratar”.

Scher agregó: “Como científico clínico, cuya propia investigación se centra en el desarrollo de medicación contra el cáncer de próstata, tener la oportunidad de seguir la ciencia y liderar el desarrollo del medicamento desde el tratamiento del primer paciente hasta el final de la fase III ha sido una de las experiencias más satisfactorias y emocionantes de mi carrera”

Cada año, se diagnostican más de 210.000 nuevos casos de cáncer de próstata en los Estados Unidos. Las hormonas masculinas (andrógenos) estimulan el crecimiento de las células cancerosas de la próstata. La terapia actual para el cáncer de próstata avanzado involucra el tratamiento con fármacos que bloquean el receptor de andrógenos. Las drogas antiandrógenas, como la bicalutamida, suprimen el crecimiento de células cancerosas temporalmente, pero los pacientes con cáncer avanzado eventualmente desarrollan resistencia a estos fármacos. Alrededor de 32.000 hombres en los Estados Unidos mueren cada año por la enfermedad.

Camino académico hacia el descubrimiento de fármacos

A mediados de la década de 1990, Sawyers, que estaba entonces en la UCLA, decidió estudiar cómo los receptores de andrógenos aumentaban el crecimiento del cáncer de próstata y por qué los hombres con terapia hormonal sufrían recaída con el tiempo. Sawyers dice que en ese momento, la idea predominante era que el receptor de andrógenos no tenía nada que ver con la enérgica progresión del cáncer avanzado de próstata.

Para Sawyers, era absolutamente fundamental comprender si la actividad del receptor de andrógenos inducía la enfermedad. Pero en la década de los 1990, los científicos no tenían las herramientas de investigación para responder estas preguntas críticas. Por ejemplo, los investigadores no tenían las muestras de tumores que se necesitan para este tipo de estudios. “En un mundo ideal, podríamos examinar el material de los pacientes que están en las primeras etapas de su tratamiento y de los que están en las últimas etapas”, dijo Sawyers. “Así es como descubrimos la resistencia a Gleevec. En el cáncer de próstata, esto no se puede hacer. Los tejidos simplemente no están disponibles”. Sawyers dice que el intentar aislar tales muestras de tumores de pacientes con cáncer de próstata avanzado es técnicamente dificultoso porque el tumor se propaga al hueso.

Así que el laboratorio de Sawyers primero pasó por un tiempo de desarrollo de modelos en ratón de cáncer de próstata avanzado. A mediados de la década de los 1990, su equipo aisló tumores de próstata de pacientes humanos y desarrollaron tumores en ratones. Utilizaron los ratones para estudiar cómo los tumores de próstata respondían a la presencia o ausencia de hormonas androgénicas. “Hemos aprendido varias cosas importantes mediante el estudio en ratones”, dijo Sawyers. “Pudimos ver que los tumores crecían mejor en ratones machos. Y pudimos ver que si se castraba a los ratones machos, los tumores dejaban de crecer o se contraían. Pero al mes o dos, volvían a crecer”.

Lo más importante es que los ratones se convirtieron en una herramienta para desentrañar la causa de la resistencia a la terapia hormonal. En 2004, el equipo de Sawyers informó que la resistencia se debió a un receptor de andrógenos rejuvenecido. El equipo demostró que algunos hombres con cáncer de próstata avanzado se vuelven resistentes a la terapia hormonal debido a que los tumores en realidad aumentan la producción de receptores de andrógenos. Sawyers se convenció de que el bloqueo de los receptores de andrógenos podría ser un tratamiento viable para el cáncer de próstata, incluso en esta etapa tardía de la enfermedad. A pesar de los datos que su laboratorio había obtenido, Sawyers fue recibido con escepticismo por parte de sus contactos en la industria farmacéutica. Nadie en la industria farmacéutica parecía estar interesado en darle una oportunidad a la idea, dijo Sawyers. “El desarrollo de una nueva terapia para el receptor de la hormona del cáncer de próstata ya no le interesaba a nadie”, dijo.

Sawyers tenía que tomar una decisión. “Sabía que si no hacíamos algo, la idea se iba a estancar”, dijo.

“¿Por qué no hacemos esto?"

Antes de llevar a su laboratorio hacia lo desconocido, Sawyers tuvo una serie de conversaciones con su equipo de investigación acerca de cuáles deberían ser sus próximos pasos. ¿Debía Sawyers seguir intentando interesar a la industria farmacéutica o debía el laboratorio hacerse cargo del proyecto de descubrir la droga? Sawyers recuerda que Charlie Chen y Derek Welsbie –sus dos estudiantes que llevaron a cabo los estudios en ratón– se le acercaron y le dijeron: “¿Por qué no podemos hacer eso?” Sawyers fue inicialmente escéptico y respondió: “Debido a que no sabemos cómo hacerlo. Este es un territorio de la industria farmacéutica. No sabemos lo que estamos haciendo”.

Sawyers dijo que su escepticismo derivaba, en parte, de su propia experiencia en la comprensión de la forma en la que las compañías farmacéuticas realizaban el desarrollo de drogas contra el cáncer. Él tuvo un papel clave en el desarrollo de dos medicamentos contra la leucemia mieloide crónica, Gleevec y Sprycel, por lo que compartió el Premio Lasker-DeBakey de Investigación Médica Clínica del 2009.

En última instancia, la experiencia de Sawyers con la leucemia mieloide crónica y su creencia en lo que la biología le estaba diciendo, lo llevaron a decidir realizar el trabajo de descubrimiento de fármaco en su laboratorio. El objetivo era audaz: intentar diseñar una nueva generación de drogas que podrían bloquear el receptor de andrógenos en instancias dónde las versiones actuales de estos fármacos ya no funcionaban.

Sawyers sabía que su financiación del HHMI cubriría los gastos iniciales de la investigación – que podría iniciar el proyecto de inmediato sin tener que pedir permiso o escribir una solicitud de subsidio–. Una de sus primeras decisiones claves fue pedirle al químico Michael Jung, de la UCLA, que se uniera al proyecto. “Encontrar a Michael fue absolutamente clave”, dijo Sawyers. Aunque Jung nunca había desarrollado una droga, sí había sintetizado algunos compuestos del receptor de estrógeno y estaba dispuesto a darle una oportunidad. “Creo que ninguno de nosotros pensaba que llegaríamos muy lejos”, dijo Sawyers.

Jung indagó la literatura de patentes sobre los compuestos químicos que podrían unirse a los receptores de andrógenos. Jung indicó que la bicalutamida –droga actual contra el cáncer de próstata– en realidad se unía al receptor de andrógenos de forma bastante débil. Por otra parte, Jung descubrió una patente que la compañía farmacéutica francesa Roussel Uclaf había presentado a principios de 1990 describiendo un compuesto químico que se unía al receptor de andrógenos unas 100 veces más fuerte que la bicalutamida. “El problema con ese compuesto [RU59063] es que estimula –en lugar de inhibir– al receptor de andrógenos”, dijo Sawyers. “Es por eso que nunca llegaba a ningún lado como medicamento contra el cáncer de próstata”.

Jung decidió utilizar a RU59063 como un andamio químico –haciendo una serie de ajustes químicos para intentar que deje de actuar como activador y pase a ser un inhibidor del receptor de andrógenos–. Los investigadores sintetizaron cerca de 200 versiones ligeramente diferentes de la droga. Los expertos evaluaron a cada uno en el laboratorio en células cancerosas de próstata que habían sido diseñadas para producir altos niveles de receptores de andrógenos.

Sus estudios produjeron unas pocas moléculas nuevas que parecían prometedoras –una de las cuales se convirtió en MDV3100–. El compuesto MDV3100 se unió fuertemente a los receptores de andrógenos y no mostró el efecto estimulante de cáncer de la bicalutamida y otras drogas antiandrógenas actuales. Después de varios meses de retoques, los científicos mejoraron el compuesto hasta que se absorbía fácilmente en la sangre cuando se tomaba por vía oral y persistía en el torrente sanguíneo.

A principios de 2005, los investigadores probaron la eficacia del nuevo fármaco en ratones con tumores derivados de células de cáncer de próstata resistentes a fármacos humanos. MDV3100 causó una dramática reducción de tumores en los ratones. “En ese momento, supe que teníamos algo. Todos lo pensamos”, dijo Sawyers. “La pregunta pasó a ser ¿qué hacemos ahora?”

Sawyers sabía que el siguiente paso lógico era tratar de llevar al compuesto a ensayos clínicos, pero eso significaba cruzar el llamado “valle de la muerte”. El término se refiere al punto en el desarrollo de fármacos que requiere de una gran inyección de dinero que se necesita para llevar un compuesto del estadio de investigación y desarrollo en el laboratorio a la clínica. “En la mayoría de las instituciones de investigación académica, se trata de una proposición insostenible”, dijo Sawyers. “Es un aumento en procedimientos, requisitos de infraestructura y dinero, por lo general de varios millones de dólares”.

Sawyers le mostró los datos de su grupo a varias grandes empresas farmacéuticas –ninguna mostró interés–.Sin embargo, los prometedores estudios de laboratorio despertaron la curiosidad de una compañía biofarmacéutica mucho más pequeña, llamada Medivation. El director ejecutivo de Medivation, David Hung, llevó a su equipo para examinar los cuadernos de los laboratorios de Sawyers y Jung, y aprendieron sus procedimientos. Se contrató a un laboratorio para tratar de replicar los hallazgos, lo cual lograron. Medivation presentó la licencia del compuesto para el desarrollo comercial en el año 2005, y estableció los ensayos clínicos, inicialmente en MSKCC y luego se expandieron a otros sitios.

Reflexionando sobre la última década de trabajo con MDV3100, Sawyers dice que ahora es muy gratificante ver que la droga ayuda a prolongar la vida de personas con cáncer de próstata avanzado. Todavía está enfocado en la ciencia. Todavía tenemos que aprender más sobre cómo funciona el medicamento y cómo, en última instancia, hace que los tumores se reduzcan. “Hemos estado investigando mucho esas preguntas”, dijo. “Una de las preguntas claves que estamos tratando de definir es cómo hace MDV3100 para cambiar la estructura del receptor de andrógenos una vez que se une al mismo. Tenemos mucho camino por recorrer antes de que sepamos la respuesta. También queremos saber cómo los tumores pueden escaparle a MDV3100, para que podamos estar preparados con la próxima droga”.

Sawyers y Jung son co-inventores del MDV3100 y podrían recibir regalías si el medicamento es aprobado.

Scientist Profile

Investigator
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Cancer Biology, Medicine and Translational Research

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Jim Keeley
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