12 de septiembre de 2003
Descubrimiento indica una nueva forma de control de la aterosclerosis
Unos investigadores del Instituto Médico Howard Hughes han
descubierto un interruptor genético que puede reducir de forma
drástica los depósitos grasos de las arterias coronarias
de ratones.
Según los investigadores, el interruptor es un regulador del
proceso inflamatorio. Afecta a las células inmunes llamadas
macrófagos, que son las principales responsables de la
creación de las placas que obstruyen las arterias. Los
científicos creen que el interruptor, el cual es una
proteína llamada PPAR delta, podría ser un atractivo
blanco de ataque para drogas cuyo objetivo sea controlar la
inflamación en una diversidad de enfermedades, como el
cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades
inflamatorias de las articulaciones y del intestino y trastornos
inmunes.
“Estos descubrimientos son cl韓icamente significativos porque la inflamaci髇 misma es un estimulador importante de enfermedades de las arterias coronarias”.
Ronald M. Evans
Los investigadores, conducidos por el investigador del Instituto
Médico Howard Hughes, Ronald
Evans, publicaron sus resultados en el número del 12 de
septiembre de 2003, de la revista Science Express,
versión electrónica de la revista Science. Evans y
sus colegas del Instituto Salk para Estudios Biológicos
colaboraron en los estudios con investigadores del Hospital Brigham and
Women's y de la Universidad de Stanford.
Las PPAR son una familia de proteínas, llamadas receptores
nucleares, que controlan la actividad de redes genéticas
celulares. Aunque Evans y sus colegas habían descubierto a PPAR
delta hace aproximadamente 12 años, la mayoría de los
investigadores se habían centrado en su pariente cercana, PPAR
gamma.
“La mayor parte del campo gravitaba hacia el estudio de PPAR
gamma porque es el blanco de ataque de drogas antidiabéticas,
las cuales representan una industria de cinco mil millones de
dólares al año”, dijo Evans. “Decidimos poner
toda la atención en PPAR delta porque queríamos
comprender cómo funciona”.
Evans y sus colegas iniciaron un estudio hace cinco años para
producir ratones en los cuales el gen de PPAR delta había sido
eliminado específicamente en los macrófagos de los
ratones. Eligieron el macrófago como su blanco de ataque porque
se sabía que PPAR gamma controlaba la acumulación de
lípidos grasos en macrófagos, un paso importante en la
formación de lesiones ateroscleróticas.
En sus experimentos, los investigadores alimentaron ratones normales
y deficientes en PPAR delta con una dieta grasa y compararon la
formación de placas ateroscleróticas en ambas cepas de
ratones.
“En estudios anteriores, habíamos encontrado que la
anulación de PPAR gamma hacía que las lesiones
progresaran mucho más rápidamente”, dijo Evans.
“Sin embargo, para nuestra total sorpresa, obtuvimos un resultado
opuesto con los knock-outs de PPAR delta. Las lesiones casi no pudieron
desarrollarse, así que estos ratones tenían arterias muy
limpias. Es como si se estudiara a dos hermanos de la misma familia, y
a pesar de que se espera una cierta semejanza, éstos resultan
ser muy diferentes”.
Los experimentos de los investigadores indicaron que, a diferencia
de PPAR gamma, que regulaba la acumulación de lípidos,
PPAR delta parecía controlar la vía inflamatoria en
macrófagos.
Evans y sus colegas luego probaron si los genes que favorecen la
inflamación en los ratones deficientes en PPAR delta se
habían activado.
“Estos genes son de dos tipos”, explicó Evans.
“Un conjunto de genes está involucrado en la
atracción de macrófagos a las lesiones, y el otro
conjunto controla las señales que envía un
macrófago a otro para atraerlo a un sitio inflamatorio.
Encontramos que este segundo sistema de señalización
estaba completamente comprometido en los ratones knock-out para PPAR
delta. De este modo, los macrófagos no saben que existe un
problema, y los que llegan a la lesión no son muy eficientes; de
modo que la inflamación se reduce mucho”.
Estudios adicionales revelaron un mecanismo previamente desconocido
y muy poco convencional por el cual PPAR delta controla la
señalización inflamatoria, dijo Evans. En lugar de
simplemente activar a los genes de señalización de la
inflamación, la proteína PPAR delta normalmente secuestra
una proteína represora inflamatoria llamada BCL-6, lo que
permite que la señalización inflamatoria avance.
Así que cuando se anula a PPAR delta, se bloquea por drogas o se
afecta mediante un activador químico llamado
“ligando”, BCL-6 se libera para reprimir la
inflamación.
El descubrimiento de este nuevo tipo de mecanismo regulador
podría proporcionar a los investigadores de un modelo que
será útil para descifrar otros sistemas de
señalización molecular que funcionen de forma similar,
dijo Evans.
Evans enfatizó que el descubrimiento del poderoso efecto de
PPAR delta en el control de la inflamación en macrófagos
sugiere que podría convertirse en un blanco de ataque importante
para drogas que traten la aterosclerosis, así como otras
enfermedades.
“Estos descubrimientos son clínicamente significativos
porque la inflamación misma es un estimulador importante de
enfermedades de las arterias coronarias -como observamos en este
estudio- pero también de cánceres, de enfermedades
neurodegenerativas, de enfermedades inflamatorias de las
articulaciones, de enfermedades inflamatorias del intestino y de muchos
trastornos en los cuales el sistema inmune funciona
incorrectamente”.
“Así que el descubrimiento de una nueva vía para
suprimir la inflamación tiene implicaciones de gran envergadura,
en parte, porque ahora puede ser estudiada detalladamente y, en segundo
lugar, porque puede ser controlada por una droga que es activa por
vía oral”, dijo Evans.
Para ampliar su comprensión de PPAR delta y de su potencial
clínico, Evans y sus colegas están explorando actualmente
la función de la proteína en varias otras células,
como células adiposas y células musculares.
Unos investigadores del Instituto Médico Howard Hughes han
descubierto un interruptor genético que puede reducir de forma
drástica los depósitos grasos de las arterias coronarias
de ratones.
Según los investigadores, el interruptor es un regulador del
proceso inflamatorio. Afecta a las células inmunes llamadas
macrófagos, que son las principales responsables de la
creación de las placas que obstruyen las arterias. Los
científicos creen que el interruptor, el cual es una
proteína llamada PPAR delta, podría ser un atractivo
blanco de ataque para drogas cuyo objetivo sea controlar la
inflamación en una diversidad de enfermedades, como el
cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades
inflamatorias de las articulaciones y del intestino y trastornos
inmunes.
Los investigadores, conducidos por el investigador del Instituto
Médico Howard Hughes, Ronald
Evans, publicaron sus resultados en el número del 12 de
septiembre de 2003, de la revista Science Express,
versión electrónica de la revista Science. Evans y
sus colegas del Instituto Salk para Estudios Biológicos
colaboraron en los estudios con investigadores del Hospital Brigham and
Women's y de la Universidad de Stanford.
Las PPAR son una familia de proteínas, llamadas receptores
nucleares, que controlan la actividad de redes genéticas
celulares. Aunque Evans y sus colegas habían descubierto a PPAR
delta hace aproximadamente 12 años, la mayoría de los
investigadores se habían centrado en su pariente cercana, PPAR
gamma.
“La mayor parte del campo gravitaba hacia el estudio de PPAR
gamma porque es el blanco de ataque de drogas antidiabéticas,
las cuales representan una industria de cinco mil millones de
dólares al año”, dijo Evans. “Decidimos poner
toda la atención en PPAR delta porque queríamos
comprender cómo funciona”.
Evans y sus colegas iniciaron un estudio hace cinco años para
producir ratones en los cuales el gen de PPAR delta había sido
eliminado específicamente en los macrófagos de los
ratones. Eligieron el macrófago como su blanco de ataque porque
se sabía que PPAR gamma controlaba la acumulación de
lípidos grasos en macrófagos, un paso importante en la
formación de lesiones ateroscleróticas.
En sus experimentos, los investigadores alimentaron ratones normales
y deficientes en PPAR delta con una dieta grasa y compararon la
formación de placas ateroscleróticas en ambas cepas de
ratones.
“En estudios anteriores, habíamos encontrado que la
anulación de PPAR gamma hacía que las lesiones
progresaran mucho más rápidamente”, dijo Evans.
“Sin embargo, para nuestra total sorpresa, obtuvimos un resultado
opuesto con los knock-outs de PPAR delta. Las lesiones casi no pudieron
desarrollarse, así que estos ratones tenían arterias muy
limpias. Es como si se estudiara a dos hermanos de la misma familia, y
a pesar de que se espera una cierta semejanza, éstos resultan
ser muy diferentes”.
Los experimentos de los investigadores indicaron que, a diferencia
de PPAR gamma, que regulaba la acumulación de lípidos,
PPAR delta parecía controlar la vía inflamatoria en
macrófagos.
Evans y sus colegas luego probaron si los genes que favorecen la
inflamación en los ratones deficientes en PPAR delta se
habían activado.
“Estos genes son de dos tipos”, explicó Evans.
“Un conjunto de genes está involucrado en la
atracción de macrófagos a las lesiones, y el otro
conjunto controla las señales que envía un
macrófago a otro para atraerlo a un sitio inflamatorio.
Encontramos que este segundo sistema de señalización
estaba completamente comprometido en los ratones knock-out para PPAR
delta. De este modo, los macrófagos no saben que existe un
problema, y los que llegan a la lesión no son muy eficientes; de
modo que la inflamación se reduce mucho”.
Estudios adicionales revelaron un mecanismo previamente desconocido
y muy poco convencional por el cual PPAR delta controla la
señalización inflamatoria, dijo Evans. En lugar de
simplemente activar a los genes de señalización de la
inflamación, la proteína PPAR delta normalmente secuestra
una proteína represora inflamatoria llamada BCL-6, lo que
permite que la señalización inflamatoria avance.
Así que cuando se anula a PPAR delta, se bloquea por drogas o se
afecta mediante un activador químico llamado
“ligando”, BCL-6 se libera para reprimir la
inflamación.
El descubrimiento de este nuevo tipo de mecanismo regulador
podría proporcionar a los investigadores de un modelo que
será útil para descifrar otros sistemas de
señalización molecular que funcionen de forma similar,
dijo Evans.
Evans enfatizó que el descubrimiento del poderoso efecto de
PPAR delta en el control de la inflamación en macrófagos
sugiere que podría convertirse en un blanco de ataque importante
para drogas que traten la aterosclerosis, así como otras
enfermedades.
“Estos descubrimientos son clínicamente significativos
porque la inflamación misma es un estimulador importante de
enfermedades de las arterias coronarias -como observamos en este
estudio- pero también de cánceres, de enfermedades
neurodegenerativas, de enfermedades inflamatorias de las
articulaciones, de enfermedades inflamatorias del intestino y de muchos
trastornos en los cuales el sistema inmune funciona
incorrectamente”.
“Así que el descubrimiento de una nueva vía para
suprimir la inflamación tiene implicaciones de gran envergadura,
en parte, porque ahora puede ser estudiada detalladamente y, en segundo
lugar, porque puede ser controlada por una droga que es activa por
vía oral”, dijo Evans.
Para ampliar su comprensión de PPAR delta y de su potencial
clínico, Evans y sus colegas están explorando actualmente
la función de la proteína en varias otras células,
como células adiposas y células musculares.
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