05 de octubre de 2000
Células cancerígenas en la cuerda floja
Unos investigadores han demostrado que el conocido gen supresor
tumoral p53 y su primo menos conocido, p73, están
controlados por el mismo interruptor. La activación del
interruptor inicia un proceso que puede hacer que una célula
detenga su crecimiento o muera. Como activador de la muerte celular, el
interruptor puede convertirse en el blanco de ataque para una nueva
generación de terapias contra el cáncer.
En el número del 5 de octubre de 2000, de la revista
Nature, dos equipos de investigación del Instituto
Médico Howard Hughes muestran que un factor de
transcripción llamado E2F-1 activa a p53 y a p73.
E2F-1 es un gen promotor de cáncer u oncogen. En más de
la mitad de los cánceres humanos se encuentran mutaciones en el
gen p53. Se piensa que estos cánceres se presentan porque
la proteína p53 dañada no puede detener el crecimiento de
las células o promover la muerte de las células que
tienen oncogenes activados, tales como E2F-1.
Aunque p73 es un pariente cercano de p53, existía una
variedad de interrogantes sin resolver sobre su activación y
función en el crecimiento de la célula. Los estudios
publicados en Nature muestran que p73, como su primo
más famoso, es activado por E2F-1 y que desempeña una
función importante en asegurar la muerte de las células
en las que E2F-1 está hiperactivado, como en las
células cancerígenas o en células inmunitarias
hiperactivadas. Los equipos de investigación fueron dirigidos
por los investigadores del HHMI, William G. Kaelin, Jr.,
del Instituto del Cáncer Dana-Farber y Steven F. Dowdy de la
Facultad de Medicina de la Washington University. Tyler Jacks, investigador
del HHMI en el Instituto Tecnológico de Massachusetts,
también colaboró en la investigación.
En uno de los artículos de Nature, Kaelin y de sus
colegas intentaron descubrir si E2F-1, que se sabía que activaba
a p53, también podía activar a p73. "Pronto
demostramos que así como p73 se asemejaba a p53, también
actuaba como p53, induciendo muerte celular programada y
uniéndose a algunas de las mismas secuencias de ADN y activando
a los mismos genes", dijo Kaelin. La búsqueda por la presencia
de mutaciones en p73 en tumores, que muchos laboratorios
habían realizado, demostró que tales mutaciones son
relativamente raras en comparación con las mutaciones en
p53. Además, el laboratorio de Kaelin encontró que
muchas proteínas que inactivaban a p53 no afectaban a p73,
implicando que p73 podría tener una función diferente.
"Así que estos descubrimientos resultaron ser un enigma que nos
hizo preguntarnos si p73 podría realmente ser visto como
un supresor tumoral, al igual que p53", dijo Kaelin.
Empleando líneas de células tumorales que
carecían de p53, Kaelin y sus colegas colocaron a
E2F-1 bajo el control de un interruptor genético, llamado
promotor, al que ellos podían encender cuando quisieran. Cuando
activaron E2F-1 encontraron que también activaban al gen
p73. Mayores estudios revelaron que el gen p73
contenía sitios múltiples que eran activados
específicamente por E2F-1.
En otros experimentos, los científicos manipularon las
condiciones de crecimiento de las líneas de células
cancerígenas y midieron los efectos que esas alteraciones
tenían en los niveles de E2F-1 y p73. También estudiaron
apoptosis en células de ratón que carecían del gen
p53 y/o p73, confirmando que E2F-1 puede regular a p53 y
p73 bajo condiciones fisiológicas y demostrando que p53 y p73
cooperan para inducir apoptosis.
Al mostrar que E2F-1 activa directamente a p73, los
científicos demostraron que E2F-1 ejerce sus efectos sobre p73
de una manera distinta; E2F-1 controla a p53 activando a un gen
de control intermedio.
"Se está esclareciendo que las células
cancerígenas caminan por una cuerda floja con respecto a algunos
de estos oncogenes, tales como E2F-1", dijo Kaelin. "Por otra
parte, estos oncogenes llevan a la proliferación, pero por otra
parte, pueden también inducir apoptosis. De esta manera, este
descubrimiento es importante porque da lugar a la posibilidad de que
drogas u otras terapias-por ejemplo activadores de E2F-1-puedan
ser utilizadas para inclinar el equilibrio en favor de la apoptosis".
También, hizo notar Kaelin, puede ser posible eliminar muchos
cánceres, directamente activando al gen p73.
En el segundo artículo en Nature, Dowdy, Kaelin y sus
colegas demostraron que p73 ayuda a regular el número de
células de T circulantes, a través de un proceso llamado
muerte celular inducida por la activación del receptor de la
célula T (TCR-AICD, por sus siglas en inglés). En la
TCR-AICD, el sistema inmune induce apoptosis en las células T en
proliferación, que ya sea hiperreaccionan a las proteínas
extrañas o que ya no son necesarias cuando una infección
se ha controlado con éxito. Los malfuncionamientos en TCR-AICD
pueden conducir a enfermedades autoinmunes, linfomas y leucemias porque
el proceso no puede eliminar a las células T innecesarias.
En trabajos previos, Dowdy y sus colegas habían mostrado que
TCR-AICD opera durante la etapa G1 del ciclo de crecimiento celular.
También habían encontrado que la muerte celular TCR-AICD
era independiente de la actividad de p53. Esto nos llevó a
preguntarnos si E2F-1 y p73 desempeñaban una función en
TCR-AICD, dice Dowdy. Para investigar ese interrogante los
científicos construyeron proteínas de fusión TAT
especiales, que transportaban proteínas capaces de bloquear la
función de E2F-1 al interior de las células T, y una vez
dentro de la célula bloqueaban la apoptosis.
Basándose en los resultados de Kaelin que mostraban que E2F-1
activaba a p73, Dowdy y sus colegas utilizaron las proteínas de
fusión TAT para bloquear la función de p73 con el fin de
demostrar que p73 era necesaria para la TCR-AICD. Por otra parte, los
científicos también demostraron que los ratones cuyas
células T carecían de los genes E2F-1 o p73
no experimentaban TCR-AICD.
"Lo bueno de estos dos trabajos es que si se los toma juntos
muestran el mecanismo de E2F-1 y p73, así como la
biología normal de su acción en las células", dijo
Dowdy. "La combinación de nuestros datos nos da confianza de que
la biología es correcta".
Según Dowdy, a pesar de que no se ha visto que fallas en las
proteínas p73 sean la causa de cáncer, la
inactivación del promotor que conduce la expresión p73
está incrementada en las leucemias humanas. Tal
inactivación protegería las células
sanguíneas contra la apoptosis, permitiéndoles que
acumulen mutaciones, que proliferen y que causen leucemia.
"Siempre que existe una situación donde una célula que
se supone debía ser eliminada y no lo es, se presenta un
problema porque se tiene un polvorín a la espera de mutaciones
adicionales. Es un gran problema, especialmente en las células T
que están experimentando una rápida división",
dijo Dowdy.
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