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Dilucidando una relación entre el plegamiento normal de proteínas y la enfermedad de Alzheimer

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Investigadores del HHMI han encontrado que una enzima que cliva las proteínas que forman las placas cerebrales obstructivas presentes en personas con la enfermedad de Alzheimer también parece regular enzimas que pliegan nuevas proteínas en su forma activa en células sanas.

Una enzima que cliva las proteínas que forman las placas cerebrales obstructivas presentes en personas con la enfermedad de Alzheimer también parece regular enzimas que pliegan nuevas proteínas en su forma activa en células sanas.

El descubrimiento ofrece nuevas claves acerca de cómo las mutaciones o la exposición a químicos que afecten la regulación de la maquinaria de plegamiento de proteínas pueden estimular una enzima que cliva proteínas, llamada presenilina-1, que ha sido implicada en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Tal relación, si es nuevamente confirmada, podría tener implicaciones importantes para entender y tratar la enfermedad de Alzheimer, dicen los investigadores.

El grupo de investigación, que incluye a los investigadores del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), Peter Walter de la Universidad de California, en San Francisco (UCSF) y Randall Kaufman de la Universidad de Michigan, y también a Maho Niwa y Carmela Sidrauski, colegas en la UCSF, reportaron sus descubrimientos en un artículo en el número del 22 de diciembre de 1999, de la revista Cell .

Los investigadores empezaron sus estudios con la esperanza de aprender más acerca de cómo proteínas involucradas en la "respuesta a la proteína no plegada" ( unfolded protein response : UPR) detectan qué cantidad de proteínas no se encuentran plegadas en una célula e indican a los genes ya sea incrementar o decrecer la producción de encimas plegadoras de proteínas. Tales señales son fundamentales porque las proteínas recién sintetizadas, que son esencialmente cadenas lineales de aminoácidos, son funcionalmente inútiles a menos que sean plegadas en una estructura tridimensional.

Los investigadores sabían que la UPR depende de una proteína llamada Ire1, que detecta la cantidad de proteínas que no están plegadas y activa los genes plegadores de proteínas. Ellos sospechaban que Ire1 trabajaba en el núcleo donde corta a un ARN mensajero (ARNm) específico en dos lugares, para que pueda volver a ser unido, por otra enzima, en una forma activa del gen.

Dado que los estudios de la maduración por corte y empalme de Ire1 sólo han sido realizados en levaduras, los científicos primero querían ver si tal maduración por corte y empalme se llevaba a cabo en células de mamíferos. Así, en sus experimentos iniciales insertaron el ARNm de levaduras en células humanas y encontraron que fue cortado y vuelto a juntar de la misma forma que en levaduras.

"Este es el primer informe que muestra que características sobresalientes de esta vía de señalización tan inusual están conservadas en las células de mamíferos", dijo Walter.

Luego, los científicos querían aprender cómo Ire1, que normalmente reside en la membrana del retículo endoplásmico (RE), extiende su actividad a lo largo del camino hasta el núcleo celular. La enzima parece extender un "sensor" en la región de síntesis de proteínas del RE, donde detecta las proteínas que no están plegadas. El otro extremo de Ire1, que contiene la maquinaria de maduración por corte y empalme de ARN, se extiende hacia el citosol.

Los científicos teorizaron que el extremo de la maduración por corte y empalme del ARN de Ire1 puede ser clivado y, como un misil enzimático guiado, entrar al núcleo y penetrar profundamente para realizar la maduración por corte y empalme del ARNm diana.

En experimentos diseñados para seguir la localización del fragmento clivado de Ire1 en el interior de células de mamíferos, los científicos encontraron que, en efecto, el fragmento sí invadió el núcleo y que no continuó siendo parte de la proteína asociada a la membrana.

"Fue completamente sorprendente que cuando indujimos UPR en estas células, una larga fracción de Ire1 se localizó en el núcleo," dijo Walter.

"Sin embargo, no era o todo o nada", enfatizó. "Incluso células que no fueron inducidas mostraron algunas Ire1 en el núcleo, por lo tanto, existe mucha complejidad en el proceso que nosotros no entendemos". Walter dijo que las dos formas semejantes de Ire1, llamadas alfa y beta, podrían estar reguladas distintamente y tener funciones ligeramente diferentes.

Luego, los científicos buscaron la identidad de la enzima que cliva la porción "misil" de Ire1, en una reacción de clivaje de proteína llamada proteólisis. Comenzando con el presentimiento de que presenilina-1 podría ser esa enzima, obtuvieron del laboratorio de Dennis Selkoe en la Facultad de Medicina de Harvard células construidas, que carecen de presenilina-1. Luego estudiaron las células para ver qué efecto, si había alguno, podía tener la ausencia de la actividad de presenilina-1 sobre Ire1 y encontraron que las células sin presenilina-1 no presentaron movimiento apropiado de Ire1 en el núcleo.

"Mientras este análisis establece una relación entre presenilina-1 y el procesamiento de Ire1, la misma no es necesariamente directa, dado que nosotros no hemos resuelto su bioquímica", enfatizó Walter.

El papel aparente de presenilina-1 en el plegamiento de proteínas relaciona este proceso celular normal con la enfermedad de Alzheimer porque otros investigadores han demostrado previamente que presenilina-1 es parte de la maquinaria que cliva la "proteína precursora de amiloide" para producir placas que obstruyen el cerebro de los pacientes con Alzheimer. El papel dual de Presenilina 1 puede ayudar tanto en el entendimiento como en el tratamiento la enfermedad de Alzheimer, dijo Walter.

Por ejemplo, dijo, Ire1 activada anormalmente -tal vez debido a una mutación genética-podría sobreestimular a presenilina-1, que podría actuar para crear la deposición de placas de amiloide.

"Además, agentes ambientales o toxinas que puedan, a través de UPR, causar un plegamiento inadecuado podrían inducir la actividad de presenilina-1, que a su vez podría activar una cascada proteolítica que también podría conducir a un incremento en los depósitos de amiloide", dijo Walter.

"Finalmente, esta indicación de que presenilina-1 tiene un papel en el procesamiento normal de proteínas hace improbable que la enfermedad de Alzheimer pueda ser tratada usando drogas que bloqueen esta vía, sin presentar severos efectos colaterales para la fisiología normal", dijo Walter.

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Jim Keeley
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