01 de octubre de 2001
Investigadores avanzan hacia la comprensión de la resistencia al ántrax
Unos investigadores han descubierto que ciertas cepas de ratones son resistentes a la toxina del ántrax, gracias a que tienen versiones ligeramente diferentes de una proteína motora que está involucrada en el transporte de moléculas dentro de células del sistema inmune, llamadas macrófagos. Probablemente, las distintas formas de la proteína sean más eficaces en la protección de los macrófagos o menos eficaces en la facilitación de los efectos perjudiciales de la toxina, dicen los científicos.
Sus descubrimientos pueden ayudar a los investigadores a entender cómo el ántrax daña a los macrófagos. La investigación también podría servir de ayuda en los estudios cuyo fin es proteger a los seres humanos contra las esporas mortales del ántrax, que pueden ser utilizadas como armas biológicas.
“Nuestro descubrimiento en ratones proporciona una mayor comprensión sobre un específico mecanismo de acción de la toxina, en un modelo bien definido. Dado que este mecanismo biológico está conservado a través de las especies, creemos que el estudiar este mecanismo en ratones será muy informativo sobre el proceso infeccioso en otras especies, como por ejemplo en los seres humanos”.
William F. Dietrich
En un artículo publicado en el número de octubre de 2001 de la revista
Current Biology
, el investigador del Instituto Médico Howard Hughes William F. Dietrich y sus colegas, publicaron que la proteína producida por el gen
Kif1C
existe en formas ligeramente diferentes, o polimorfos, en ratones. Dietrich y sus colegas en la Facultad de Medicina de Harvard colaboraron con investigadores del Instituto Whitehead para Investigación Biomédica.
“A pesar de que los efectos de la mortal toxina del ántrax sobre las células son muy complicados, el primer impacto de la toxina es en los macrófagos del cuerpo”, dijo Dietrich. “El resto del impacto fisiológico de la enfermedad en seres humanos y en animales parece ser secundario a esos efectos. La bacteria ha desarrollado este modo de ataque a lo largo de la evolución dado que, como arma dominante en el sistema inmune natural del cuerpo, los macrófagos engullirían a las bacterias. La eliminación de esta primera línea de defensa permite que las bacterias proliferen descontroladamente.
“Nuestro descubrimiento en ratones proporciona una mayor comprensión sobre un específico mecanismo de acción de la toxina, en un modelo bien definido”, dijo Dietrich. “Dado que este mecanismo biológico está conservado a través de las especies, creemos que el estudiar este mecanismo en ratones será muy informativo sobre el proceso infeccioso en otras especies, como por ejemplo en los seres humanos”.
Según Dietrich, estudios anteriores realizados por otros investigadores habían demostrado que las diferencias en la resistencia al ántrax entre las cepas de ratones no se debían a diferencias en la incorporación de la toxina por los macrófagos. En experimentos anteriores, Dietrich y sus colegas utilizaron técnicas genéticas para mapear el gen de resistencia en un área, o locus, del cromosoma 11 de ratón, pero no habían identificado al gen específico.
“En este último trabajo con una ayuda considerable de nuestros colegas en el Instituto Whitehead utilizamos secuenciación de ADN y bases de datos del genoma de ratón y del ser humano para seleccionar los genes que se encuentran en esa región”, dijo Dietrich. “Una vez que identificamos esos genes, buscamos a través de cada gen, buscando diferencias en las secuencias entre las cepas susceptibles y resistentes, que podrían corresponderse con las diferencias en la resistencia a la toxina del ántrax”.
Los investigadores encontraron que las diferencias entre las cepas susceptibles y resistentes eran causadas por polimorfismos sin sentido en el gen
Kif1C
. Los polimorfismos sin sentido representan cambios únicos en los nucleótidos de los genes, que pueden afectar sutilmente el funcionamiento de la proteína para la que codifica un determinado gen, dijo Dietrich. Las distintas formas de un mismo gen se conocen como alelos. De este modo, los científicos hicieron los arreglos para demostrar que los alelos resistentes del gen
Kif1C
aumentaban, en efecto, la resistencia a la toxina por parte de los macrófagos.
“Los experimentos más convincentes fueron en los que insertamos un alelo resistente de
Kif1C
en macrófagos susceptibles y los hicimos más resistentes a la mortal toxina del ántrax”, dijo Dietrich.
Los investigadores también trataron macrófagos resistentes con la droga brefeldina A, que se sabe evita que la proteína Kif1C alcance su destino usual en la célula. Este tratamiento indujo susceptibilidad a la toxina en macrófagos resistentes. Y en otros experimentos, los científicos demostraron que la incorporación de la toxina era normal en células resistentes, demostrando que la toxina clivaba a una de sus proteínas dianas normales llamada map quinasa quinasa en macrófagos.
Kif1C
codifica para una proteína de transporte relacionada con las quinesinas, que se sabe llevan cargas moleculares a lo largo de las carreteras celulares, llamadas microtúbulos. Dietrich especula que los polimorfismos en el gen
Kif1C
alteran la capacidad de la proteína de llevar la carga involucrada en la respuesta del macrófago a la toxina del ántrax.
“La investigación realizada por otros grupos ha indicado que la toxina del ántrax mata a los macrófagos al inducir una reacción incontrolable, llamada explosión oxidativa”, dijo Dietrich. “Especulamos que la proteína quinesina transporta ya sea los elementos que son parte de esta explosión oxidativa o los mismos compuestos oxidativos. O puede ser que la proteína asegure la entrega pronta y apropiada de los compuestos que protegen al macrófago contra sus propias explosiones oxidativas.
“Así que a pesar de que las mutaciones sutiles que vemos en
Kif1C
probablemente no afecten a los macrófagos en su funcionamiento normal, la disminución de la eficacia durante el estrés de la intoxicación causada por la toxina del ántrax puede hacer la diferencia entre la muerte y la supervivencia del macrófago”. Estudios adicionales clarificarán los efectos de los polimorfismos y llevarán a una mejor comprensión de los efectos de la toxina, dijo.
“En este trabajo se ha logrado la primera conexión concreta entre una molécula del interior celular y un efecto directo del factor mortal, conexión de la que depende la vida o muerte de las células”, dijo Dietrich. “Y la comprensión de tales efectos es importante si queremos aprender cómo combatir la susceptibilidad al ántrax”. A pesar de que Dietrich no ve ventajas clínicas inmediatas en los nuevos descubrimientos, vislumbra el principio de una línea importante de investigación.
“Nos proponemos buscar estas variaciones en poblaciones humanas; deducir qué carga está llevando esta proteína y comprender por qué
Kif1C
se activa por la intoxicación causada por el ántrax”, dijo. “Una vez que entendamos tales fenómenos, podremos buscar aplicaciones clínicas, como por ejemplo mejores diagnósticos y tratamientos”.
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