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Canal iónico funciona defectuosamente en una forma de retinitis pigmentosa

Summary

Investigación del HHMI explicaría la causa de la muerte de los fotorreceptores de tipo bastón del ojo.

Investigadores del HHMI han identificado una función molecular defectuosa que causa una forma de retinitis pigmentosa (RP), enfermedad hereditaria que causa pérdida progresiva de la visión y, en última instancia, ceguera.

Mutaciones en cualquiera de los 19 genes involucrados pueden causar RP. A pesar de que los investigadores estudiaron una mutación específica que sólo afecta a uno de los 19 genes, los estudios podrían brindar una explicación general sobre cómo mueren lentamente las células fotorreceptoras de tipo bastón del ojo, lo que puede llevar en última instancia a la ceguera.

A medida que sabemos más sobre los procesos fundamentales que subyacen a estas enfermedades, estamos más cerca de poder intervenir de una forma inteligente.

William N. Zagotta

Los estudios fueron publicados en un artículo del número del 11 de abril de 2002, de la revista Neuron, por el investigador del Instituto Médico Howard Hughes William N. Zagotta y por el autor principal Matthew C. Trudeau, los cuales se encuentran en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Trudeau y Zagotta se centraron en una forma de RP que es causada por un defecto en el gen que codifica para CNGA1, subunidad de una proteína de un canal iónico que normalmente se dirige a la membrana de la superficie de las células de tipo bastón, que detectan la luz en el ojo. Bajo condiciones normales, CNGA1 se ensambla junto a otra subunidad, CNGB1, para formar el complejo de cuatro unidades que constituye el canal. Una vez que se ensambla el canal, éste emigra a la superficie de la célula tipo bastón, donde ayuda a transformar las señales luminosas en señales nerviosas que se transmiten al cerebro. Este canal se cierra cuando se detecta una señal luminosa, y esto ayuda a activar un impulso nervioso.

Los investigadores expresaron en huevos de rana la subunidad CNGA1 mutada (llamada CNGA1-RP), que está involucrada en la RP, para estudiar los defectos en su funcionamiento. Para sorpresa de los investigadores, los experimentos mostraron que cuando se expresaba la proteína CNGA1-RP en huevos de rana, se combinaba con otras proteínas CNGA1-RP, y parecía funcionar normalmente. Sin embargo, cuando se combinaba con CNGB1, no se expresaba ningún canal funcional en la superficie de la membrana.

Para observar más de cerca lo que sucedía con la subunidad, unieron una proteína fluorescente amarilla a CNGA1 normal y a CNGA1-RP. La proteína fluorescente permitió que los investigadores vieran que CNGA1-RP no podía alcanzar la superficie de la membrana plasmática cuando se combinaba con CNGB1, aunque las proteínas de la subunidad parecían producirse normalmente y combinarse para formar canales en las células.

“Dado que sabíamos que CNGA1-RP estaba truncada en un extremo (la región C-terminal de la proteína), pensamos entonces que este truncamiento afectaba, de alguna manera, la interacción con la subunidad CNGB1 e impedía el transporte normal”, dijo Zagotta. Los científicos infirieron que era probable que esta región truncada interactuara con el otro extremo de CNGB1, en una región de la proteína llamada el N-terminal.

Para identificar qué regiones de las dos subunidades estaban interactuando anormalmente, los científicos utilizaron una técnica de “carnada” y “pez” para detectar interacciones moleculares entre las dos subunidades de la proteína. Básicamente, crearon un cebo al unir ciertos pedazos de las subunidades a minúsculos granos, que luego usaron para pescar los pedazos de la subunidad que interactuaban.

Después de muchos experimentos, los investigadores encontraron que el truncamiento de CNGA1-RP dejaba descubierta una pequeña porción de CNGB1 en el extremo N-terminal. Los investigadores suponen que esta pequeña región de CNGB1 aparentemente funciona como una señal reguladora que le dice a la célula que no permita que el canal sea transportado a la superficie de la membrana.

Trudeau y Zagotta demostraron que esta señal reguladora era crucial para el transporte, al producir CNGB1 sin la señal reguladora clave. Incluso cuando estaba combinada con CNGA1-RP, el canal alterado emigraba normalmente a la superficie de la membrana.

“Así que gracias a estos experimentos supimos que el propósito de la interacción normal entre CNGA1 y CNGB1 era ocultar esta señal de transporte”, dijo Zagotta. “A pesar de que esta interacción es inusual, otros laboratorios han encontrado interacciones similares entre las subunidades de otros canales”.

“Comúnmente, estos tipos de señales consisten en secuencias de aminoácidos presentes en las proteínas, que le indican a la célula que mantenga a una proteína en el retículo endoplasmático, que es el lugar donde se produce la proteína. A pesar de que estas señales se encuentran más frecuentemente en las proteínas que se suponen son retenidas, otras proteínas han adoptado la señal para aumentar la fidelidad con la que se producen estas proteínas”, dijo Zagotta.

El comprender la función defectuosa de CNGA1-RP brindaría pistas sobre cómo las células tipo bastón son eliminadas por el defecto genético, dijo Zagotta. “Existen muchas formas en las que tal defecto podría hacer que las células mueran”, dijo. “Un mecanismo probable es que la ausencia de estos canales puesto que se cierran en respuesta a la luz podría llevar a la célula de tipo bastón a pensar que está viendo luz constantemente. Este malfuncionamiento podría activar un estado patológico en las células cuando piensan que están siendo expuestas a la luz constantemente, a partir del día uno.

“Otra causa posible de la muerte de las células de tipo bastón es que básicamente el exceso de estas proteínas en la célula obstruye al retículo endoplasmático, matando en última instancia a la célula”.

Aunque es probable que el nuevo descubrimiento no conduzca a tratamientos para la RP, Zagotta dijo que “el mismo ilustra el principio general de que a medida que sabemos más sobre los procesos fundamentales que subyacen a estas enfermedades, estamos más cerca de poder intervenir de una forma inteligente. Y en este caso particular, nadie habría imaginado que la causa subyacente a esta forma de RP era una interacción tan extraña entre las subunidades de un canal”.