19 de julio de 2005
Investigadores identifican la función de un gen en la supresión de la longevidad
Unos investigadores han determinado que un gen que se encuentra presente en células de ratón limita el número de veces que una célula se puede dividir. El gen está involucrado en un proceso, llamado senescencia, el cual se piensa que se encarga de que las células envejecidas no pasen mutaciones dañinas.
Los investigadores dijeron que el gen, conocido como
SIRT1
, suprime la longevidad y podría actuar en la regulación del proceso de envejecimiento. Pero advierten que no se deben interpretar los resultados de forma muy general, porque la división de células de ratón en cultivo es un modelo imperfecto de la forma en la que el envejecimiento afecta a las células humanas.
“Eso fue bastante asombroso, porque los resultados en levadura y otros organismos inferiores habían hecho que los investigadores que trabajan en el área especularan que si se lograba librarse del SIRT1 mamífero, las células envejecerían antes.”
Frederick W. Alt
Sin embargo, los nuevos estudios indicarían que la supresión de
SIRT1
podría resultar ser importante en las técnicas que los investigadores utilizan para generar la gran cantidad de células normales que se utilizan en investigación. En este contexto, las células deficientes en
SIRT1
tienen una ventaja sobre otros tipos de células altamente proliferativas, tales como las células cancerígenas, porque a pesar de que se dividen indefinidamente parecen ser normales.
El equipo de investigación, conducido por Frederick W. Alt, investigador del Instituto Médico Howard Hughes en el Hospital de Niños, en Boston, y en la Facultad de Medicina de Harvard, publicó sus resultados en el número de julio de 2005 de la revista
Cell Metabolism
. Katrin Chua y Raul Mostoslavsky del laboratorio de Alt comparten la primera autoría del artículo, del que también son coautores investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud y del Hospital Brigham and Women's.
Los investigadores comenzaron a estudiar a
SIRT1
porque estaban interesados en los informes publicados por otros grupos de investigación que mostraban que la versión en levadura del gen,
Sir2
, extiende la capacidad de las células de replicarse. Estudios adicionales habían demostrado que la sobreproducción de
Sir2
en células de gusanos y de moscas aumentaba la vida de los organismos. Tales estudios habían llevado a algunos a especular que el mejorar la actividad de la versión mamífera,
SIRT1
, también podría promover la longevidad. Por esa razón, las compañías farmacéuticas están explorando drogas que afecten la actividad de
SIRT1
, dijo Alt, quien también es director científico del Instituto CBR para Investigación Biomédica, en Boston.
Alt y sus colegas han estado explorando la familia completa de genes
SIRT
, que consta de siete miembros, por sus posibles funciones reguladoras en el sistema inmune, la estabilidad genómica y la reparación del ADN. Las enzimas producidas por los genes
SIRT
, llamadas deacetilasas, activan una amplia gama de moléculas dianas.
En sus experimentos, Alt y sus colegas estudiaron los efectos de la supresión de la actividad de
SIRT1
en cultivos de células fibroblastos embrionarios de ratón. Específicamente, exploraron el efecto de la deficiencia en
SIRT1
en la capacidad de las células de dividirse en cultivo.
“Habíamos estado estudiando los ratones knock-out
SIRT1
, que tienen muchos defectos”, dijo Alt. “Y cuando hicimos crecer fibroblastos embrionarios de esos ratones en cultivos, observamos que, a diferencia de las células tipo salvaje que sólo experimentan un número limitado de divisiones antes de que alcanzan la senescencia, las células deficientes en
SIRT1
continuaban creciendo más y más. Eso fue bastante asombroso, porque los resultados en levadura y otros organismos inferiores habían hecho que los investigadores que trabajan en el área especularan que si se lograba librarse del
SIRT1
mamífero, las células envejecerían antes. Pero de hecho conseguimos el resultado opuesto; las células sobrevivieron y no experimentaron senescencia”.
Para confirmar que sólo la supresión de
SIRT1
era lo que afectaba a las células, y no un efecto secundario causado por la anulación del gen de forma temprana durante el desarrollo, los investigadores crearon células de ratón en las cuales podían desactivar el gen a voluntad. Las células de esos ratones también se hicieron “inmortales”. Pero cuando los investigadores volvieron a activar a
SIRT1
, las células volvieron a ser susceptibles a la senescencia.
“Por lo tanto, mostramos que, a diferencia de la levadura, el ratón
SIRT1
puede suprimir la longevidad celular en lugar de promoverla”, dijo Alt. “Lo que ha sido una gran sorpresa en el área dado que no encaja con las nociones preconcebidas de la función de
SIRT1
”.
En otros estudios, los investigadores encontraron que SIRT1 podría regular la senescencia mediante la regulación por disminución de la expresión de p19
ARF
, que se sabe es un mediador importante de la senescencia. De hecho, la deficiencia de p19 en células elimina de forma similar a la senescencia en cultivos de células. Los investigadores también encontraron que
SIRT1
afecta una vía particular de respuesta a la oxidación que daña al ADN. Encontraron que las células deficientes en
SIRT1
, a diferencia de las células normales, continuaban dividiéndose cuando eran tratadas crónicamente con dosis bajas de peróxido de hidrógeno, que induce la oxidación. Sin embargo, las células deficientes en
SIRT1
tenían una respuesta normal a la senescencia cuando se las exponía a altos niveles de oxidación o al gen cancerígeno activado,
Ras
. Todos estos resultados indican que SIRT1 tiene una función específica en respuesta al daño por oxidación crónico.
Según Alt, el descubrimiento de que la deficiencia
SIRT1
permite que las células proliferen más allá de la senescencia podría ser valioso para los investigadores que crecen células para estudiarlas. “Muchos laboratorios y compañías han desarrollado una amplia variedad de moduladores de
SIRT1
”
, dijo. “Pienso que nuestros descubrimientos ofrecen una posibilidad interesante para su uso, ya que la eliminación de
SIRT1
podría permitir la producción de una gran cantidad de células que sean relativamente normales. “El problema, por supuesto, es que sólo hemos demostrado esto en fibroblastos embrionarios de ratón hasta ahora. Debe ser mostrado en otra células diferenciadas y en células troncales”, dijo.
“Un segundo punto importante es que la verdadera utilidad de esta técnica sería su uso en células humanas. Y las vías de senescencia pueden ser diferentes en células humanas y de ratón”. Alt también enfatizó que la senescencia es un modelo imperfecto para el envejecimiento, y los resultados en estudios de cultivos de células están lejos de ser aplicables directamente a efectos en organismos completos.
Alt y sus colegas están planeando explorar los efectos de la desactivación de
SIRT1
en ratones adultos, dado que la anulación completa del gen causa un desarrollo anormal. Tales estudios les permitirían determinar si la desactivación del gen elimina la senescencia en una gama más amplia de células. Los estudios también permitirían que el equipo de Alt explore si
SIRT1
cumple una función en la supresión de tumores y si tiene otras funciones.
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Jennifer Michalowski
