Gran parte del entusiasmo que hoy existe sobre la genética proviene de su publicitado descendiente, el "estudio genómico". Este nuevo tipo de estudios se especializa en el análisis a gran escala de todo el material genético de los genomas de los organismos, yendo desde bacterias hasta mamíferos. Se espera que los estudios genómicos le den significado funcional a las secuencias de ADN reveladas recientemente: ¿Qué hacen realmente estos genes? Y el preciso conocimiento de esto, a su vez, propone una revolución en el diagnóstico, la supervisión y el tratamiento de las enfermedades.

Mientras tanto, las nuevas técnicas de secuenciación de ADN que usan robots de alta velocidad están prosperando. Así como también las ingeniosas combinaciones de YACs (cromosomas artificiales de levadura, por sus siglas en inglés), de BACs (cromosomas artificiales bacterianos, por sus siglas en inglés), de PACS (fragmentos de ADN en un vector derivado de un bacteriófago conocido como P1, por sus siglas en inglés) y de MACs (cromosomas artificiales mamíferos, por sus siglas en inglés), que proveen de la fuente de material genético para que las máquinas realicen la secuenciación.

Un talentoso y joven paciente lucha contra la fibrosis quística
Jeff Pinard, el joven con fibrosis quística que buscaba su propia deficiencia genética cuando era estudiante universitario, ahora tiene 31 años y continúa luchando. Después de ir a la casa de sus padres en Grand Rapids, en Michigan, fue hospitalizado nuevamente debido a problemas pancreáticos que le daban un dolor agudísimo. Estos problemas continúan sin solución, a pesar de una gran variedad de tratamientos. Hasta hace poco tiempo, trabajó en computación para una compañía eléctrica, principalmente desde su casa. Pero ha tenido que dejar su trabajo debido a las repetidas crisis que lo hacían ir al hospital. Sin embargo, sigue siendo optimista y según su madre, "ha estado sin dolor por algunos períodos de tiempo". ¿Cuánto tiempo? "Ah, esos períodos duran un par de semanas...."

Lap-Chee Tsui, de la Universidad de Toronto, finalmente identificó y secuenció la segunda mutación FQ moderada de Pinard, y la agregó a la lista de más de 850 mutaciones conocidas en el gen de la FQ. Pero, en estos días, es difícil contar las mutaciones FQ, dice Tsui, porque "ahora se encuentran muchas mutaciones en enfermedades atípicas, tales como la infertilidad masculina y la pancreatitis".

En un estudio importante sobre pancreatitis, llevado a cabo por Jonathan Cohn, del Centro Médico de la Universidad de Duke y publicado en New England Journal of Medicine, se concluyó recientemente que muchos adultos que sufren de la llamada pancreatitis "idiopática" (pancreatitis de causa desconocida), en realidad, tienen fibrosis quística. Los autores agregan que estos resultados "cambiarán la forma en la que los médicos traten a los pacientes con esta condición".

Un antibiótico natural
El síntoma principal de la FQ es la infección pulmonaria. En 1996, Michael Welsh, investigador del HHMI, quien enseña medicina y fisiología en la Universidad de Iowa, descubrió por qué se producen estas infecciones —y ofreció una nueva metodología para el tratamiento, que todavía se encuentra en desarrollo—. Welsh tuvo interés por mucho tiempo en el epitelio, que constituyen las láminas de células que revisten las superficies internas y externas del cuerpo, incluyendo las que revisten las vías aéreas. Cuando se identificó el gen CFTR, él fue uno de los primeros en estudiar la función de la proteína producida por este gen.

"Descubrimos que, en realidad, se trataba de un canal de cloruro, a través del cual la sal pasa a través de la membrana", dice Welsh. "Eso fue muy satisfactorio, porque entonces se podría empezar a relacionar la fisiología —epitelio defectuoso— y el producto del gen, que es el canal de cloruro". Entonces, su equipo hizo un descubrimiento intrigante: el tejido epitelial normal puede eliminar a una gran cantidad de bacterias, aunque el mismo tejido de las personas con FQ no puede hacerlo, o incluso permite que las bacterias se multipliquen.

Welsh descubrió que el fluido que cubre las vías aéreas normalmente contiene factores tales como defensinas, moléculas que son parte de nuestro sistema de defensa natural y no específico. Se preguntaba si éstas también estaban presentes en las personas con FQ. Para su sorpresa, encontró sustancias antibióticas naturales en las personas sanas y en aquellas con FQ. Sin embargo, en pacientes con FQ, la actividad de las sustancias se encontraba muy reducida debido a la concentración de sal anormalmente alta, consecuencia del canal CFTR defectuoso. Cuando Welsh disminuyó la concentración de sal, incluso el epitelio de los pacientes con FQ logró eliminar las bacterias.

La conclusión del equipo fue la siguiente: las drogas que reducen la concentración salina en el fluido de las vías aéreas pueden ayudar a tratar o a prevenir las infecciones pulmonares, a veces fatales, de los pacientes con FQ. Otras drogas antibióticas semejantes a las defensinas también se pueden desarrollar para este propósito.

En cuanto a sus experimentos de transferencia génica, "continúan siendo sólo eso —experimentos—", dice Welsh. "Podemos transferir el gen normal de CFTR, pero no podemos hacerlo con la suficiente eficiencia", explica. "El problema es la transferencia. Necesitamos ir de nuevo al laboratorio e intentar hacerlo funcionar mejor".

Examen genético
"Lentamente, nos estamos acercando más y más a la implementación de un examen genético para la FQ", dice Arthur Beaudet, de la Facultad de Medicina Baylor. Varios laboratorios a lo largo del país actualmente proporcionan tales exámenes. "Y podemos encontrar 50 mutaciones distintas en un solo examen, con el mismo esfuerzo que nos llevaría encontrar sólo una", dice Beaudet. Agrega que los exámenes han llegado a ser tan sensibles que "se podría identificar correctamente un poco más del 90 por ciento de los portadores de FQ". Por lo tanto, los exámenes detectarían a más del 81 por ciento de las parejas en riesgo. Beaudet cree que se les debería dar a las parejas recién casadas unos aplicadores bucales para que se lleven a su casa, de modo que puedan hacerse el examen a su conveniencia. Se necesitarían otros exámenes sólo si ambos miembros de la pareja son portadores de FQ.

Cerca de 40 centros especializados en el mundo ofrecen fertilización in vitro con el objetivo de evitar enfermedades genéticas. Por ejemplo, en el Hospital Masónico de Illinois, en Chicago, Charles Strom and Yuri Verlinsky realizan estudios genéticos de óvulos de madres que son portadoras de FQ antes de fertilizarlos con el esperma del esposo. En este examen, sólo utilizan los cuerpos polares de los óvulos, los cuales se desecharían de todas maneras, explica Strom. Si el examen indica que el óvulo está libre de la mutación FQ, los médicos proceden con la fertilización. "Más de 16 niños sanos han nacidos de portadores de FQ con este método", informa Strom. Se ha extendido el método a una variedad de enfermedades genéticas, como hemofilia, talasemia y anemia de células falciformes.

Nuevos descubrimientos sobre trastornos cerebrales
Fue una gran alegría cuando la búsqueda que Nancy Wexler realizaba para encontrar la causa de la enfermedad de Huntington finalmente tuvo éxito en 1993, luego de cerca de ocho años de esfuerzo, descriptos como "una pesadilla de pistas falsas, datos confusos y trabajo demoledor". El gen defectuoso fue llamado huntingtina. La mutación culpable resultó codificar para una porción repetitiva de glutamina más larga. La glutamina es un aminoácido de la huntingtina, que es la proteína producida por el gen del mismo nombre. Pero nadie sabía cómo esa alta repetición de glutamina hacía que las neuronas cerebrales se enfermaran y murieran.

Se conocen varias otras enfermedades de "repeticiones triples". Atacan alguna parte del sistema nervioso y todas aún son misteriosas. Los científicos han comenzado a buscar pistas sobre la interacción de huntingtina con otras proteínas. "Lo bueno de tener a mano el gen de la enfermedad de Huntington es que ahora somos capaces de colocarlo en animales y estudiar sus efectos", dice Wexler. En 1996, Gillian Bates y su equipo en el Hospital de Guy, en Londres, colocaron fragmentos del gen humano EH en ratones, por primera vez. Los ratones desarrollaron síntomas semejantes a los de la EH dos meses después del nacimiento y murieron poco después.

Luego, los investigadores descubrieron que la forma anormal de huntingtina produce proteínas plegadas deficientemente, que se pegan unas con otras formando agregados tóxicos en las células cerebrales de los pacientes. Después, trabajando con modelos en ratones de la EH, los científicos de la Universidad de Columbia, Ai Yamamoto y Rene Hen encontraron que deteniendo la producción de la proteína anormal no sólo se detenía la progresión de la enfermedad, sino que en realidad se disolvían algunos agregados tóxicos.

Las moscas de la fruta también fueron reclutadas para la batalla. En 1998, George Jackson del Departamento de Neurología de la UCLA insertó fragmentos del gen EH en las grandes células nerviosas del ojo de la mosca de la fruta. Encontró que, al igual que en los seres humanos, el destino de las células dependía del número de repeticiones de glutamina en el ADN del gen EH. Los ojos de las moscas cuyos genes tenían sólo dos repeticiones permanecían normales. Esas 75 repeticiones eran normales durante un mes, pero luego comenzaban a degenerarse lentamente. Cuando las moscas tenían 120 repeticiones, sus ojos sufrían una destrucción celular masiva. Wexler se siente muy entusiasmado con estos descubrimientos. Señala que "el ojo de la mosca es el perfecto laboratorio donde estudiar los efectos de drogas que protegerán al ojo y prevendrán la degeneración". Y debido a muchas semejanzas entre EH y otras condiciones neurodegenerativas, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, los científicos esperan que los descubrimientos en una de estas áreas lleven a avances en la investigación de las otras.

Los genes vikingos
Otros defectos genéticos descubiertos en años recientes incluyen mutaciones que predisponen a las personas a variadas enfermedades, como el cáncer de mama, la poliposis familiar de colon, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson.

Muchos grupos familiares han ayudado en estas búsquedas. Los científicos ahora esperan trabajar con el mayor descubrimiento genético de todos -el conjunto de genes vikingos, que pueden ser encontrados en una forma muy pura entre las 170.000 personas de Islandia-. Algunas de estas familias se pueden rastrear a cientos de años atrás, y sus registros pronto estarán a disposición de los investigadores. A medida que la biología basada en el ADN se expande, también se incrementa la necesidad de grupos grandes de personas con árboles genealógicos detallados y precisos.

— Maya Pines

The Dolan DNA Learning Center at Cold Spring Harbor Laboratory,
compendio interactivo de genética y biología molecular.

National Human Genome Research Institute (NHGRI),
descripción del proyecto del genoma humano e informe de su estado.

Ethical, Legal and Social Issues(ELSI) and the Human Genome Project,
información del Ministerio de Energía sobre asuntos éticos, legales y sociales relacionados con el proyecto del genoma humano. Información también disponible en NHGRI.

National Organization for Rare Disorders (NORD),
federación de las organizaciones de la salud voluntarias dedicadas a asistir a las personas con trastornos raros.

The Genetic Alliance,
consorcio de grupos de apoyo para individuos con condiciones genéticas y sus familias, también dedicado al amparo y a la educación pública.

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