Los genes de ratones son notablemente similares a los de los seres humanos, a pesar de que existe una distancia evolutiva de 75 millones de años entre las dos especies. Sin embargo, a diferencia de los seres humanos, los ratones son pequeños, son fáciles de conseguir y son notablemente fecundos: dos meses después de su nacimiento, un ratón hembra puede producir unos diez bebés nuevos. Los ratones viven solamente de dos a tres años, permitiendo que los investigadores sigan los procesos de las enfermedades desde el comienzo hasta el fin, en un tiempo relativamente corto.

Por esto, es fácil entender por qué los genes de ratón se han convertido en herramientas de primera clase para encontrar y estudiar genes humanos, incluyendo los genes de las enfermedades. Los científicos también pueden utilizar modelos en ratón para probar drogas, para idear terapias nuevas y para estudiar la fisiología y la bioquímica de las enfermedades genéticas, de formas que no son posibles en seres humanos.

El laboratorio Jackson en Bar Harbor, en Maine, mantiene 2.000 cepas de ratones con una amplia variedad de mutaciones genéticas y con nombres apropiados. El mutante "astrólogo", por ejemplo, tiene un trastorno neurológico que lo fuerza a echar la cabeza hacia atrás y a mirar el cielo. Los ratones "sacudón", "tiritón" y "temblor" tienen las fibras nerviosas dañadas y presentan un paso anormal. El "enano" y el "pequeño" carecen de hormonas del crecimiento. La mayoría de estas mutaciones se presentaron espontáneamente, y se identifican por lo menos 20 mutantes nuevos al año. Usando varios trucos de cruzas, los científicos pueden perpetuar las cepas mutantes en colonias estables.

A pesar de tal progreso, los investigadores todavía carecen de modelos en animales para la mayoría de las enfermedades genéticas humanas. Pero esto está cambiando rápidamente a medida que los científicos aprenden que ya no tienen que esperar que la madre naturaleza haga sus mutantes; los pueden crear para tenerlos a disposición. Al insertar genes extraños en los embriones animales, pueden producir animales "transgénicos", cuyas células siguen las instrucciones de los genes intrusos, así como las de sus genes ancestrales. El resultado es una explosión de información nueva sobre cómo funcionan los genes en células específicas y cómo hacen para promover la salud y la enfermedad en ratones y seres humanos.

En 1982, Richard Palmiter, investigador del HHMI, en la Universidad de Washington, en Seattle, Ralph Brinster, de la Universidad de Pennsylvania, y sus colegas, inyectaron un gen modificado de la hormona del crecimiento de rata en un huevo fertilizado de ratón. Los investigadores unieron el gen a los promotores, regiones de ADN que controlan en qué tejido se expresa un gen, y cambiaron la dirección de la expresión del gen, hacia las células donde la misma sería liberada de los controles normales y produciría grandes cantidades de hormona de crecimiento. Entonces, los científicos implantaron el huevo en una madre adoptiva ratón. Ella dio a luz a una cría de tamaño normal, que creció a un paso inusualmente rápido hasta convertirse en un ratón gigante, casi de dos veces el tamaño de sus compañeros. La foto de uno de estos superratones fue publicada, con grandes titulares, en periódicos y revistas en todo el mundo.

Este experimento preparó el terreno para la primera tentativa de curar un trastorno genético, el enanismo, por terapia génica, en animales transgénicos. Los "pacientes" ratones eran de un tamaño insuficiente porque carecían de suficiente hormona de crecimiento. Al insertar un gen modificado de la hormona de crecimiento en ellos, los investigadores y Robert Hammer, quien entonces estaba en la Universidad de Pennsylvania y quien ahora es asociado senior en la unidad del HHMI en la Universidad de Tejas, en el Centro Médico del Suroeste, corrigieron el defecto genético. La corrección fue tan buena que los ratones crecieron hasta ser levemente más grandes de lo normal.

Desde ese experimento original, los genetistas se han estado esforzando por encontrar curas permanentes para una variedad de enfermedades genéticas. Pero primero tienen que entender la biología básica de las enfermedades. Para producir los modelos de las enfermedades humanas, los científicos inyectan centenares de copias de un gen anormal en los huevos fertilizados de ratón. La cría que nace de estos huevos es examinada para ver cuál ha incorporado, por casualidad, el gen humano en uno o más cromosomas. Entonces, aquellos que tienen el gen son apareados con la esperanza de que el rasgo se pase a la generación siguiente.

De esta manera, los cánceres de ojo, de mama, de tejidos linfáticos, de páncreas y de otros órganos, han sido inducidos en ratones por los genes cancerígenos y por combinaciones de los mismos. Este trabajo está estimulando a una de las revoluciones más importantes de la medicina del siglo veinte; la comprensión final del cáncer como enfermedad genética.

Hasta hace poco tiempo, los investigadores enfrentaban un problema importante: no podían especificar en qué lugar del ADN del animal se integraría el gen extraño. Si un gen es incorporado en un lugar incorrecto, puede interrumpir un gen nativo o incluso causar una mutación mortal; si es incorporado en el lugar correcto, puede curar una enfermedad. Los investigadores también aprendieron que no conseguirían resultados uniformes. Un animal puede integrar centenares de copias del gen, mientras que otro animal, bajo las mismas condiciones experimentales, puede integrar sólo una única copia. Otro problema era que los investigadores sólo podían agregar genes al propio genoma del animal. No podían crear modelos en ratones que carecieran de un gen en particular.

Una nueva técnica superó estas limitaciones y abrió un mundo entero de posibilidades para hacer casi cualquier modelo animal deseado. Se llama recombinación homóloga, o más informalmente, apuntamiento a un gen, y es asombrosamente exacta. En la recombinación homóloga, un gen deseado encuentra una secuencia de ADN idéntica u homóloga, en el genoma del animal, e intercambia lugares con ella. La recombinación homóloga permite que los científicos realicen un nuevo tipo de investigación con los ratones transgénicos: experimentos knock-out, en los cuales un gen nativo es eliminado al ser reemplazado por un gen defectuoso.

Esta técnica debiera resultar ser muy útil en el estudio de enfermedades humanas, señala Mario Capecchi, investigador del HHMI en la Universidad de Utah, y pionero en el apuntamiento a un gen. "Por ejemplo, se puede poner un gen bajo el control de un interruptor para que si se inyecta cierta droga, se active o se inactive el gen". En la actualidad, casi cualquier enfermedad puede ser estudiada, de esta manera, en animales.

— Sandra Blakeslee

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Un ratón gigante (izquierda), crecido a partir de un huevo al que se le inyectaron los genes de la hormona de crecimiento de rata, pesa casi dos veces más que su hermano normal. Este experimento fue un paso fundamental hacia la creación de modelos animales de enfermedades humanas.

Foto: Ralph Brinster, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania, Nature Vol. 300, páginas 611-615, 16 de diciembre de 1982, (c)1986 por Macmillan Magazines Limited.

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