Según Brenner, lo más importante que se logrará con el Fugu es que ayudará a los científicos a comprender "cómo se activan y desactivan los genes". Solucionar este problema será la tarea de la biología de los próximos años, dice —"no sólo descifrar el mecanismo de activación, sino comprender la lengua, lo que se indica—".

Hay dos maneras de ver la función de un gen, dice Brenner. Una es identificar la proteína que hace el gen y su actividad molecular —metodología de tuerca y tornillo—. La otra manera es definir "el significado del gen para el organismo". Él utiliza al gen ras como ejemplo. "Es una GTPasa, enzima que interactúa con otros componentes de una vía de señalización. Eso es todo lo que sabe, y eso es lo que se puede leer en la secuencia de la proteína", dice. "Pero en Drosophila, ras tiene un significado en el ojo; en C. elegans, tiene un significado en la vulva; en seres humanos, tiene un significado en la regulación del crecimiento celular. En levadura es algo diferente también. En cada caso, el significado de la vía es totalmente diferente.

"Es agradable saber que existen estos mecanismos y vías, y que son invariantes", agrega. "Bueno, ¡ciertamente deben ser invariantes! Es su control, su significado, el que cambia".

Para poder descifrar el significado que tiene un gen para el organismo, los biólogos necesitan ser cuidadosos, advierte Brenner. Un gen puede estar expresado porque su producto particular se necesita en una célula particular en un momento particular —o podría ser activado simplemente porque no se puede molestar al organismo para que lo desactive—.

"La biología tiene realmente tres valores: sí, no y no me importa", declara. "Eso es lo que genera la evolución.... Se puede, por ejemplo, activar a los genes del organismo mediante un mecanismo general para que todos estén activados, y entonces se los inactiva en varios lugares. O se los puede tener a todos desactivados, y después activarlos en varios lugares. ¿Sí? Ahora bien, para las cosas que son comunes a muchas células, es mejor hacerlo de la primera forma —o sea, decirle no a algunos genes—. Para los genes cuyos productos están presentes en sólo algunas células, es mejor hacerlo de la segunda manera, o sea, decir sí sólo a los que se necesitan allí".

"El problema se presenta cuando se llega a combinaciones más complicadas que estas, y se tiene que especificar las funciones combinatorias. La solución puede ser decir, 'mira, yo tendré a estos genes activados en estas células; para los otros, no me importa si están activados o desactivados'. Esto reduce al mínimo la regulación". A menos que los científicos entiendan qué estrategia se utiliza, dice, se arriesgan a llegar a conclusiones falsas cuando ven que un gen está activado.

Brenner cree que es importante identificar las "palabras de control" que realizan tales estrategias, y ha comenzado a hacerlo. "Esencialmente, hemos dejado que la naturaleza haga los experimentos por nosotros", dice. "Hemos tomado dos linajes que se separaron hace 450 millones de años y nos hemos centrado en ciertos sistemas que tienen en común, tales como el sistema inmune o el sistema neuroendócrino. Queríamos probar la hipótesis de que no sólo están conservados los genes en estos sistemas, sino que su regulación también está conservada".

"Si hubiera dos linajes humanos que se separaron hace 450 millones de años, no tendría ningún problema en descubrirlo, porque durante ese tiempo cualquier cosa que no fuera esencial se habría aleatorizado mediante mutaciones, y sólo la que fuera esencial se conservaría. Por supuesto que no hay dos linajes humanos que se separaran entonces, pero tenemos a los seres humanos y a los peces; y centrándonos en las funciones comunes y altamente conservadas, podemos comenzar a encontrar las palabras de control".

Dice que ya ha identificado algunas de estas palabras. Trabajando con una región de ADN de Fugu que contiene un homólogo del gen humano para la ocitocina (hormona cerebral), Brenner y sus colegas de la Universidad Nacional de Singapur insertaron este pedacito de ADN de Fugu en el genoma de una rata. (Eligieron la rata porque hay excelentes mapas de sus estructuras cerebrales, explica Brenner.) "Encontramos que la ocitocina del pez estaba expresada específicamente en la rata, en las mismas células que la ocitocina de rata", informa. "Y también respondía a las mismas señales. Así que, en lo que respecta a la rata, está leyendo la información exactamente de la misma manera y en el mismo lugar".

"Esto significa que esos dos pedazos de ADN de pez y de rata, con sus muchas secuencias de control, tienen el mismo valor. Por lo tanto, pudimos secuenciar estos dos pedazos y ver cuál es similar, o idéntico, entre ellos. Y encontramos pequeños fragmentos de ADN, 14 pares de bases, que eran totalmente idénticos. Éstas son las palabras de control".

La búsqueda de tales señales de control se ha hecho más fácil gracias a la capacidad cada vez mayor de los científicos de mezclar y corresponder los pedazos de distintos organismos, dice Brenner. "No estamos obligados, como lo estábamos cuando comencé a trabajar con los C. elegans, a tener un organismo con el cual hacer todo", indica. "Hoy podemos ir de un lado a otro. Podemos conseguir genes de una fuente determinada y las células o el organismo de otra fuente distinta".

En última instancia, a Brenner le gustaría definir todas las palabras de control del ADN humano —las órdenes que forman nuestra fisiología—. "Si pudiéramos comprender los controles, podríamos comenzar el verdadero trabajo analítico", dice. "Podríamos reinventar la fisiología. Y podríamos comprender por qué somos diferentes de los chimpancés o de cualquier otro de los grandes monos. Pienso que esto será lo más emocionante que podamos hacer".

— Maya Pines

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Sydney Brenner sigue abriendo nuevas líneas de investigación gracias a su deseo de aprender la forma en la que los genes generan un organismo en funcionamiento. Recientemente, recibió un premio especial de la Fundación Lasker por sus "50 años de creatividad brillante en la ciencia biomédica" seguido por un premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2002.

Foto: Kay Chernush

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