Otro ratón que algún día podría servir para conseguir una droga interesante, estaba realizando un laberinto radial en el noveno piso de un laboratorio de la Universidad de Columbia, donde los investigadores que trabajaban con el investigador de Hughes, Eric Kandel, han estado intentando desmenuzar las diferencias entre la memoria a corto plazo y a largo plazo. Hacen esto probando la forma en la que se comportan en varios laberintos los ratones con mutaciones específicas.

En este caso particular, Gael Malleret, estudiante doctoral, acaba de colocar un ratón marrón pequeño en el centro de un laberinto de ocho brazos, en el que cada brazo va hacia afuera como un rayo que se extiende desde el centro y termina en un pequeño orificio en el cual se ha colocado una bolita de azúcar. "La única forma que el ratón tiene para recordar", explica Malleret, "es crear un mapa espacial".

"¿Tiene un ratón inteligente aquí?" pregunta Rusiko Bourtchouladsze, uno de los colegas de Malleret.

En la era de la manipulación genética sofisticada, esa es una pregunta que tiene tanto que ver con la biología como con la capacidad de aprendizaje, dado que los investigadores han descubierto que la capacidad de aprendizaje y memoria de los animales de laboratorio a veces se puede alterar modificando un solo gen. El ratón que los científicos están observando en el laberinto puede ser un mutante en el cual se ha quitado una proteína cerebral, pero Malleret no lo sabe; en experimentos a ciegas, como éste, donde los investigadores desean ver si la deleción de un gen afecta la memoria a corto plazo, incluso el experimentador no sabe si está estudiando un animal mutante o control.

"Voy a abrir las puertas", explica Malleret, "y el ratón va a entrar a cada brazo del laberinto para conseguir el alimento. Así que si entra al mismo brazo dos veces, se anota como una falla". Mientras una computadora registra la trayectoria, la velocidad y el tiempo transcurrido en cada excursión del roedor, el ratón hace lo correcto en los primeros cinco o seis brazos del laberinto, pero luego su memoria comienza a fallar. Vuelve a entrar a dos brazos que ya fueron explorados. "Oh oh", dice Chris Pittenger, quien también está observando. "¡Ratón estúpido!"

Durante muchos años, el grupo de Kandel se ha centrado en los cambios biológicos que acompañan la transición de la memoria a corto plazo (que dura uno o dos días) a la memoria a largo plazo (que los animales utilizan para recordad eventos que ocurrieron días o semanas atrás). Kandel compartió el Premio Nobel 2000 de Fisiología o Medicina por este trabajo. El estudio comenzó con un molusco marino conocido como Aplysia, pero la capacidad cada vez mayor de modificar genes en ratones ha permitido observar la más compleja biología mamífera. Además de estudiar los mecanismos de la memoria, el equipo ha comenzado a usar ratones para explorar varias formas de retraso mental humano, incluyendo el síndrome de Down y el síndrome X frágil.

En ratones, el evento clave para llevar a cabo la conversión de la memoria a corto plazo en un cierto tipo de registro permanente, es la síntesis de proteínas nuevas, que probablemente sirva como una forma de alterar físicamente a las sinapsis. El mecanismo involucra un par de moléculas conocidas como CREB-1 y CREB-2, una de las cuales activa la formación de la memoria a largo plazo mientras que la otra la reprime.

Tim Tully y su grupo en el Laboratorio Cold Spring Harbor demostraron que aumentando la cantidad del activador, CREB-1, pudieron crear moscas de la fruta con supermemorias para tareas de aprendizaje; el grupo de Kandel demostró que disminuyendo la cantidad del represor, CREB-2, pudo, de igual modo, mejorar la memoria de los animales. "Los estudios de Tully y nuestros estudios", dice Kandel, "nos hicieron darnos cuenta por primera vez de que este paso de síntesis proteica está muy regulado y sugirieron que los defectos en el sistema podrían suprimir el almacenaje de la memoria".

Aunque Kandel comenzó a experimentar con los ratones alrededor de 1992, no ha perdido de vista a los seres humanos. "Hay un muy buen motivo para creer que existe un síndrome relacionado con el envejecimiento, que se refleja como un debilitamiento de la memoria, pero que se puede distinguir de la enfermedad de Alzheimer", dice Kandel. "Se llama olvido senescente benigno, o pérdida de la memoria relacionada con la edad, y comienza a menudo alrededor de los 40 o 45 años. Hay una disminución de la memoria, pero no está asociada con la pérdida celular masiva. Así que nos interesaba ver si podíamos caracterizar esto en el ratón".

Los ratones cooperaron completamente. El grupo de Kandel descubrió que incluso en roedores, la pérdida de la memoria comienza a una edad intermedia; solamente entre el 10 y el 15 por ciento de los ratones de 3 meses de edad presentan déficit de memoria, mientras que el 40 por ciento de los que tienen 12 meses de edad y el 80 por ciento de los que tienen 18 meses presentan defectos en la memoria.

Las disminuciones en el funcionamiento son análogas a una caída significativa en una actividad llamada potenciación a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés) en el hipocampo, estructura central del cerebro que parece ser crucial para la formación de la memoria a largo plazo. Mary Elizabeth Bach y Min Zhuo, del grupo de Kandel, relacionaron en última instancia el déficit de la memoria con disminuciones de dopamina. De hecho, el administrarle dopamina a los animales revirtió la pérdida de la memoria. "Así que", dice Kandel con una sonrisa, "si usted es un ratón, lo podemos ayudar".

— Stephen S. Hall

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Un pequeño ratón marrón en un laberinto de ocho brazos podría ayudar a Eric Kandel a identificar los genes que están involucrados en el retraso mental y la pérdida de memoria.

Foto: Christopher Denney

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