En 1996, el neurocientífico Marc Caron le dio un vistazo a una jaula de ratones diseñados genéticamente que se encontraba en una sala de animales en la Universidad Duke y se detuvo en seco. Los ratones se encontraban muy agitados. De hecho, actuaban, recuerda Caron, como si se les hubiera dado una dosis máxima de cocaína: estaban nerviosos, difíciles de calmar y, como lo demostrarían las pruebas, aproximadamente seis veces más activos que los animales normales.

"Digamos que estaban alterados", dice Caron, "y nos sorprendía muchísimo". Estaba casi más allá de lo que cualquiera podría imaginar razonablemente".

Lo que hacía tan sorprendente al comportamiento es que Caron, investigador de Hughes, y sus colegas habían manipulado un pequeño gen de mantenimiento que esencialmente se absorbe después de que las neuronas del cerebro, o las células nerviosas, se han activado. El hecho de que una manipulación genética tan pequeña pueda conducir a tan grandes disturbios comportamentales explica la atracción actual que existe sobre la investigación de las bases genéticas de comportamientos humanos fundamentales, tales como la actividad motora y la memoria.

Una de las moléculas que ha estimulado a la mayoría de la investigación realizada en el laboratorio de Caron es una proteína obrera esencial para el bienestar neuronal: el transportador de dopamina, o DAT (por sus siglas en inglés). DAT funciona en la punta de las neuronas que secretan dopamina, neurotransmisor que desempeña una función significativa en la actividad motora, en el humor y en la cognición. Cuando un impulso nervioso viaja a través de una célula nerviosa y llega a la sinapsis (punto de contacto entre neuronas adyacentes), hace que rápidamente se libere la dopamina; este producto químico fluye a través de la hendidura sináptica y modula la actividad de la neurona colindante.

La proteína DAT entra en acción después de que pasa todo el entusiasmo. Siempre hay un poco de exceso de dopamina flotando en el líquido que se encuentra entre las células nerviosas después de la descarga sináptica, y la DAT la aspira hacia arriba rápidamente, transportándola nuevamente hacia el interior de la neurona, en un proceso conocido como "reincorporación". Una vez que la dopamina recuperada se encuentra nuevamente dentro de la neurona, pasa a otra proteína que la deposita en tanques de contención, llamados vesículas, para poder utilizarla nuevamente.

"Sabíamos que estas cosas debían ser importantes", dice Caron. Pero los investigadores no sabían por qué, e incluso no tenían forma de descubrirlo hasta que se identificaron y clonaron algunos de los genes para las proteínas transportadoras a fines de los años 80 y a principios de los años 90. Eso preparó el camino para la creación de ratones knock-out que carecen de DAT, y los resultados fueron, según las palabras de Caron, "muy sorprendentes".

De hecho, era imposible ignorar estos resultados. Los ratones que carecen de la capacidad de reciclar la dopamina actúan exactamente como los animales a los que se les ha dado altas dosis de drogas psicoactivas, especialmente cocaína y anfetaminas.

Fue aún más sorprendente que el grupo de Caron descubrió en 1999 que los ratones sin el gen Dat presentan varios comportamientos característicos de una condición humana conocida como trastorno de déficit de atención con hiperactividad, o ADHD (por sus siglas en inglés), que puede afectar hasta un 6 por ciento de los niños en edad escolar. Estos comportamientos incluyen hiperactividad y cognición deteriorada. Los investigadores también observaron la paradoja de que, como muchos niños con ADHD, los ratones responden bien a las drogas psicoestimulantes. Este efecto calmante se relacionó con otro neurotransmisor relacionado con el humor, la serotonina.

"Hemos encontrado que las proteínas transportadoras desempeñan una función enormemente importante en la manutención de la homeostasis de estas células", dice Caron. "Estos ratones son extremadamente hiperactivos. Representan probablemente un sistema modelo interesante para los trastornos neurológicos y psicológicos que han existido durante mucho tiempo, incluyendo la esquizofrenia y el ADHD. Y los ratones se vuelven más hiperactivos cuando sufren estrés o cuando se encuentran frente a una situación nueva, que recuerda los síntomas de los niños con ADHD".

Esta investigación complementa lo que los científicos saben sobre un tipo de droga psicoactiva que afecta la reincorporación de otro neurotransmisor importante, la serotonina. Estas drogas, llamadas inhibidores selectivos de reincorporación de serotonina, o SSRI (por sus siglas en inglés), incluyen a Prozac y a Zoloft. Producen su efecto terapéutico al evitar que la proteína transportadora de serotonina absorba eficazmente el exceso de serotonina secretado por la descarga de una célula nerviosa. Por el contrario, la inhibición de la reincorporación de dopamina agrava los problemas de comportamiento.

Caron cree que el trabajo en ratones con estas proteínas cerebrales podría llevar, en última instancia, a tratamientos para varias enfermedades humanas que podrían ser causadas por la interrupción del mantenimiento de dopamina, incluyendo la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la adicción a las drogas y un trastorno de espasmos involuntarios, conocido como el síndrome de Tourette. La idea de que la serotonina podría desempeñar una función en el tratamiento de los trastornos relacionados con DAT hace a estos ratones knock-out extremadamente valiosos como modelos de enfermedades humanas. "El Prozac es algo así como una droga sucia", dice Caron. "Aumenta la serotonina en el cerebro, pero la serotonina puede interactuar con alrededor de 15 distintos subtipos de receptores. Eso es una intervención sucia. Pensamos que el verdadero potencial de usar los ratones, en este contexto, es descifrar cuáles de los receptores de serotonina podrían estar involucrados en la atención o en la hiperactividad de nuestros ratones. Entonces daremos un paso atrás y nos preguntaremos: '¿Se puede aplicar esto a los seres humanos?'"

Otra línea de investigación realizada por el grupo de Caron, junto con el investigador del HHMI, Robert Lefkowitz, tiene implicaciones para la medicina humana —y también comenzó con una cepa de ratones knock-out—. En este caso, los ratones están diseñados para que carezcan del gen para una proteína llamada beta-arrestina-2. Ésta es una de las varias proteínas mensajeras que transportan y amortiguan algunas de las señales que provienen de la superficie de la neurona y van hasta el centro de la misma. La proteína se activa cuando un neurotransmisor como la dopamina o la serotonina se une a un receptor especializado en la superficie de la célula.

Caron y sus colegas, jugando con un componente de esta cascada, descubrieron que se puede aumentar dramáticamente la eficacia de los calmantes narcóticos que actúan a través de receptores similares. Cuando se les administra una dosis estándar de morfina a los ratones que carecen del gen beta-arrestina-2, por ejemplo, el efecto analgésico es mucho más fuerte y dura mucho más tiempo. "Realmente aumentó varias veces la potencia de la morfina", dice Caron, "y también aumentó la duración de su acción". Éstas son pistas importantes que llevarán hacia el desarrollo de nuevos calmantes y quizás incluso de mejores remedios contra la adicción a las drogas.

— Stephen S. Hall

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La investigación de Marc Caron en productos químicos del cerebro de ratones podría llevar a mejores tratamientos para los trastornos mentales.

Foto: Scott Dingman

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