Al buscar en la literatura científica, Scott localizó a Ervin Epstein, dermatólogo que se encuentra en la Universidad de California, en San Francisco, a sólo 40 millas de distancia y quien es una autoridad en la genética del síndrome de nevo basocelular. Scott llamó a Epstein, se presentó y dijo: "Creo que tengo su gen". Comenzó a explicarle, mencionando los genes patched, Drosophila, etcétera.

Ahora a Epstein le divierte decir que lo primero que pensó fue ¿qué es una Drosophila?, aunque cuando se lo presiona, admite que la conocía. "Pero le aseguro que no tenía ni idea qué era un gen patched o nada sobre la biología del desarrollo". Epstein le dijo a Scott que era "bueno" que pensara que tenían su gen, y los dos decidieron trabajar juntos para ver si era verdad.

Epstein, que se describe a sí mismo como a "un dermatólogo que ve pacientes como parte de su trabajo diario", había estado buscando la base genética del BCNS desde 1987, cuando leyó una serie de artículos en la revista Nature durante un vuelo de Cleveland a San Francisco. Los artículos anunciaban el descubrimiento del gen que causa el retinoblastoma, cáncer de ojo raro y mortal que afecta a niños. Como en el BCNS, hay dos versiones del retinoblastoma. Una afecta a niños recién nacidos y está caracterizada por tumores múltiples. La otra ataca a niños cuando son mayores y generalmente se caracteriza por tener sólo un único tumor.

En 1971, Alfred Knudsen, pediatra que trabajaba en el Hospital e Instituto del Tumor M.D. Anderson, en Houston, había propuesto una explicación. Sugería que en la versión de inicio precoz del retinoblastoma, los niños heredan un gen defectuoso de uno de los padres. Apenas nacen, estos niños ya están a mitad de camino de desarrollar la enfermedad. Entonces, algo tan simple como un error en la replicación del ADN en una sola célula del ojo, la cual causa un defecto en el gen normal que fue heredado del otro padre, haría que esa célula se convierta en un tumor. De forma opuesta, Knudsen especulaba que los niños que desarrollan retinoblastoma más tarde en la niñez probablemente nazcan con dos copias buenas del gen, pero tienen la mala suerte de tener ambas copias en una célula que se vuelve defectuosa. Esto llevaría más tiempo, haciendo que el cáncer aparezca a una edad más avanzada.

"Piense en este cáncer como en un coche que se queda sin frenos", sugiere Epstein. "Si se tiene una fábrica que produce frenos traseros que fallan 1 de cada 1.000 veces, y frenos delanteros que fallan 1 de cada 1.000 veces, sólo 1 de 1 millón de coches perderá sus frenos completamente. Eso no es mucho. Pero si la fábrica produce todos sus coches con frenos traseros defectuosos, entonces 1 de cada 1.000 eventualmente perderá el control y esos son muchos coches".

En 1987, cuando los investigadores de la Enfermería del Ojo y del Oído de Massachusetts, en Boston, y del Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica, en Cambridge, en Massachusetts, anunciaron que habían identificado y clonado el gen que causa el retinoblastoma, también confirmaron la hipótesis de Knudsen. El gen —conocido como RB, por retinoblastoma— fue el primer gen "supresor tumoral" que se descubrió, llamado supresor tumoral porque el cáncer se desarrolla sólo cuando el gen es defectuoso o no se encuentra.

La semejanza entre el retinoblastoma y el BCNS llamó la atención de Epstein. "La idea de que hay dos versiones de retinoblastoma —tipo hereditario raro, en el cual hay tumores múltiples con una edad precoz de inicio y un tipo esporádico, que se presenta con tumores únicos y a una edad de inicio ligeramente posterior— clarificó lo que sucede en un carcinoma basocelular", dice. "Los carcinomas basocelulares se dan más comúnmente en personas no tan jóvenes, como yo, que ya han estado bastante expuestas al sol, y le salen uno o dos carcinomas basocelulares. Pero también sabía que había una forma rara y hereditaria llamada síndrome de nevo basocelular, que se presenta precozmente y provoca carcinomas múltiples".

Epstein y sus colegas comenzaron la búsqueda y el clonado del gen responsable del BCNS, siguiendo los pasos que los grupos de Boston y Cambridge habían realizado al estudiar el retinoblastoma.

Primero, obtuvieron muestras de sangre y de tumores de cuantas personas con BCNS pudieron encontrar, poniendo avisos en revistas médicas y hablando con investigadores en congresos, esperando que los médicos se enteraran de su trabajo y enviaran muestras de los pacientes. Luego, los científicos comenzaron cuidadosamente a examinar los 23 pares de cromosomas de cada paciente, uno por uno, buscando defectos.

"Los genes supresores tumorales se inactivan a menudo por deleciones en una copia del gen", explica Epstein. "Esta deleción frecuentemente no es sólo una pequeña parte del gen, sino que es un gran pedazo del brazo del cromosoma que lo contiene. Si se tiene alguna forma de detectar las dos copias del gen en el ADN de una célula normal, se puede ver si ambas copias están presentes en la sangre. Después, se puede mirar el tumor y ver si una copia del gen se ha perdido durante su crecimiento".

Epstein y sus colegas comenzaron con el cromosoma 1 porque habían visto algunas pistas en las revistas de que ésta era el área problemática. "Por supuesto", dice Epstein, "encontramos algunas deleciones en el 25 por ciento de carcinomas basocelulares en el área 1q y dijimos: `fantástico, donde ponemos el ojo, ponemos la bala'. Y después conseguimos una familia muy grande de Nueva Inglaterra con BCNS y vimos si mapeaba allí —¡y no lo hacía para nada! Claramente, no era el sitio correcto—".

Durante los siguientes siete años, Epstein y sus colegas avanzaron poco. Afortunadamente, no estaban solos en la búsqueda. En 1992, Allen Bale de la Universidad de Yale, genetista, de cáncer, anunció que su equipo había localizado al gen responsable del BCNS en un área del cromosoma 9.

"Entonces todos los demás descubrieron que las familias con BCNS estaban relacionadas con el mismo cromosoma", dice Epstein. La posición del gen pronto se redujo a la región del cromosoma 9q que era de sólo unos 5,5 millones de pares de bases (5,5 megabases) de largo. Epstein describe al genoma humano como si fuera el equivalente de toda la Enciclopedia Británica y ellos se las habían ingeniado para reducir la ubicación del gen a un volumen y luego a un apartado. Pero ese apartado seguía siendo de 50 páginas de largo, y el defecto en el gen que buscaban podría haber sido el equivalente a un error ortográfico en una sola palabra. "Y ni se puede saber cuáles son las palabras", agrega, "porque están todas juntas y sin puntuación".

Aquí es donde Epstein se encontraba en 1995 cuando recibió la llamada telefónica de Scott, a la que ahora se refiere como una intervención divina. Pronto, los grupos de Scott y de Epstein, trabajando juntos, probaron que el gen patched humano se encontraba, en realidad, en la misma región de 5,5 megabases del cromosoma 9q que ya se había relacionado con el BCNS y el carcinoma basocelular.

Incluso con esa información, parecía como si pudieran estar equivocados. Cuando buscaron grandes defectos en el patched del ADN de las 86 familias con BCNS que Epstein había juntado, "no pudimos encontrar nada", recordó. "Fue increíblemente desalentador".

La única cosa que quedaba por hacer era buscar mutaciones puntuales en el gen —las cuales, siendo el equivalente de errores ortográficos únicos en la Enciclopedia Británica, podrían ser una pérdida de tiempo y quizás en vano—. Utilizando todos los trucos posibles, los dos equipos finalmente identificaron algunas mutaciones en el gen patched en unos pocos pacientes con BCNS, así como también en algunos de los tumores basocelulares esporádicos. Sin embargo, todavía necesitaban algo que lo confirmara: un solo caso, una muestra de ADN o varias muestras de una familia que no fuera ambigua. Aquí es donde Jenica Chekouras entró en acción.

— Gary A. Taubes

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Los carcinomas basocelulares ocurren más frecuentemente en las áreas del cuerpo expuestas, como la cara. Pueden ser llagas abiertas, porciones rojizas, protuberancias brillantes o prominencias rosadas con un borde levemente elevado y una hendidura en el centro con costra, como la que tiene este paciente en la nariz.

Foto: tomada de "Basal Cell Carcinoma, the Most Common Cancer," ©1986 por la Fundación del Cáncer de Piel

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