04 de noviembre de 2005
Cient韋icos descifran el c骴igo del patr髇 de conexiones de neuronas motoras
Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) han
descifrado una parte clave del código regulador que gobierna la
forma en la que las neuronas motoras de la médula espinal se
conectan con los músculos dianas específicos de los
miembros.
Los investigadores dijeron que la comprensión de este
código podría ayudar a guiar avances hacia la
restauración de la función de las neuronas motoras de
personas cuya médula espinal ha sido dañada por trauma o
enfermedad. Los estudios sugieren que el código -que involucra a
miembros de la familia de factores de transcripción codificados
por los genes Hox- también podría gobernar el
establecimiento de otros circuitos de la médula espinal. Este
circuito incluye a las interneuronas que controlan los patrones de
descarga de las neuronas motoras y sensoriales que transmiten la
información de retroalimentación sobre la acción
muscular.
“A pesar de que 閟tos son estudios b醩icos sobre circuitos del sistema nervioso central, pienso que ofrecen la posibilidad de comprender los circuitos con el detalle suficiente para guiar metodolog韆s terap閡ticas, en un contexto cl韓ico”.
Thomas M. Jessell
El equipo de investigación, que fue conducido por el
investigador del HHMI Thomas M. Jessell, publicó sus resultados
en el número del 4 de noviembre de 2005, de la revista
Cell. Jessell realizó los estudios en colaboración
con el asociado de investigación del HHMI Jeremy S. Dasen,
Bonnie C. Tice y Susan Brenner-Morton, quienes se encuentran en la
Universidad Columbia. El trabajo también fue financiado por
subsidios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y
Apoplejía y el Proyecto ALS.
 | | | | |  |  | | | | |  |  | M閐ula espinal en la que se ven los conjuntos motores
Secciones transversales de una m閐ula espinal... m醩 | |
| | | | | | |  | | M閐ula espinal te駃da con anticuerpos
Secciones transversales de la m閐ula espinal de pollo te駃das con anticuerpos... m醩
Im醙enes: Jeremy Dasen, HHMI en la Universidad Columbia | |
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Según dice Jessell, se sabía que miembros de la
familia del gen Hox regulan ciertos aspectos del desarrollo
cerebral, pero “pocas personas habían prestado
atención al hecho de que estos genes también están
expresados en la médula espinal”. Un trabajo anterior
realizado por Dasen y Jessell, en colaboración con Jeh-Ping Liu,
quien ahora se encuentra en la Universidad de Virginia,
estableció que ciertas proteínas Hox controlan la
diferenciación de las neuronas motoras para que formen columnas
en la médula espinal. Estas columnas, que están
dispuestas a lo largo de la parte anteroposterior de la médula
espinal, se forman en las fases iniciales de la organización de
las neuronas motoras. Esa organización determina si las neuronas
motoras crecen hacia los miembros o hacia otras dianas.
La creación de anticuerpos que reaccionan con cada una de las
21 proteínas Hox expresadas por las neuronas motoras de la
médula espinal fue un avance técnico importante que
permitió que los investigadores descifraran este código.
Utilizando estos anticuerpos, Dasen y sus colegas identificaron el
patrón de expresión de cada proteína del conjunto
de neuronas motoras que se proyectan hacia los músculos de los
miembros. “Una vez que tuvimos estos reactivos, pudimos obtener
mapas de alta resolución de la expresión de Hox que eran
necesarios para resolver aspectos más complejos de la
función de Hox en la diversificación de las neuronas
motoras”, dijo Jessell.
Para dar una idea del grado de complejidad, Jessell explicó:
“existen unas pocas columnas motoras, no obstante dentro de cada
una de las columnas que se proyectan al miembro hay por lo menos
cincuenta subtipos de neuronas motoras diferentes, a los que se llama
conjuntos motores. Nuestro trabajo inicial sugirió que el
código Hox que define la identidad de la columna también
podría estar involucrado en el establecimiento de la extrema
diversidad de los conjuntos motores”.
Utilizando anticuerpos contra las proteínas Hox que definen a
las neuronas motoras espinales, Dasen y sus colegas mapearon la
aparición y la ubicación de cada una de las
proteínas Hox expresadas por neuronas motoras que se proyectan
hacia el ala de embriones de pollo. “Era claro que estas
proteínas no estaban expresadas aleatoriamente, sino que estaban
expresadas en patrones muy precisos que correspondían a
conjuntos motores definidos anatómicamente”, dijo
Jessell.
El análisis funcional de Dasen reveló una
jerarquía de codificación de Hox. “Encontró
que las proteínas Hox que están involucradas en la
identidad del conjunto son diferentes de las que están
involucradas en la identidad de la columna”, dijo Jessell.
“Así que de estos datos comenzó a surgir la idea de
que algunas proteínas Hox de los conjuntos cromosómicos
Hox se dedican a varios aspectos de la diferenciación de las
neuronas motoras y a otros a aspectos más sutiles de la
diversificación. En última instancia, lo que se
determinó a partir de estos experimentos fue un código
-una relación organizada entre proteínas Hox, su
organización cromosómica y la diferenciación y
conectividad de los conjuntos de neuronas motoras-”,dijo.
Jessell dijo que este código parece gobernar tres niveles de
organización de las neuronas motoras: la organización de
columnas que asegura que las neuronas motoras se proyecten al miembro;
la organización divisional de las neuronas motoras que determina
si las neuronas motoras se proyectan a los músculos en las
mitades dorsales o ventrales del miembro; y finalmente, la identidad
del conjunto de neuronas motoras que gobierna la diana muscular de cada
grupo de neuronas motoras. Mediante un conjunto clave de experimentos,
Dasen mostró que alteraciones en los patrones de
expresión de Hox en neuronas específicas dieron como
resultado cambios en la identidad de las neuronas motoras y en la
conectividad a las dianas musculares.
Los estudios también abren la posibilidad de que el
código combinatorio contenga información adicional,
más allá de la regulación del patrón de
conexiones nerviosas de las neuronas motoras. “Esto sigue siendo
una conjetura, pero el alto número de proteínas Hox y su
capacidad de guiar la diferenciación neuronal, sugiere que
también podrían comunicar la identidad a las
interneuronas, lo que les permite conectarse selectivamente con las
neuronas motoras. Y ciertos aspectos del código también
podrían dar identidad a las neuronas sensoriales, permitiendo
sus conexiones con las neuronas motoras”, dijo Jessell. El
descifrar el código de Hox completo podría proporcionar
pistas cruciales en la organización del complejo circuito que
utiliza la médula espinal para controlar la acción del
músculo.
Dejando de lado la especulación, Jessell cree que el haber
descifrado el código Hox eventualmente tendrá un valor
clínico. “En el desarrollo de formas para recuperarse de
lesiones de la médula espinal, se le ha prestado mucha
atención a lograr que los axones de las neuronas corticales
crezcan más allá del sitio de la lesión e inerven
a neuronas dianas en partes distantes de la médula
espinal”, dijo. “Podría ser que el circuito de la
médula espinal siga estando intacto -y existe cierta evidencia
que lo sugiere- así que todo lo que se necesita hacer es lograr
que los axones que se regeneran crezcan más allá del
sitio de la lesión.
“O, podría ser que lesión cause alteraciones
sutiles en el patrón de conexiones nerviosas de circuitos
espinales y estas alteraciones podrían restringir la capacidad
de recuperación completa de la función motora. Por lo
tanto, cuanto más se entienda sobre los funcionamientos
básicos de este circuito locomotor, habrá mejores
posibilidades de desarrollar estrategias regeneradoras para restaurar
la función motora de una forma precisa”, continuó
Jessell. “Y para tratar enfermedades degenerativas de las
neuronas motoras, el hacer neuronas motoras nuevas podría no ser
suficiente; tienen que conectarse con el blanco muscular correcto para
restaurar la función motora. La comprensión de la manera
en la que las proteínas Hox controlan la formación del
circuito de control de la médula espinal debería
proporcionar de un marco básico importante para estudiar estas
cuestiones clínicas.
“Por lo tanto, a pesar de que éstos son estudios
básicos sobre circuitos del sistema nervioso central, pienso que
ofrecen la posibilidad de comprender los circuitos con el detalle
suficiente para guiar metodologías terapéuticas, en un
contexto clínico”, dijo Jessell.
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Jim Keeley
